急性骨髄性白血病からの人工多能性幹細胞樹立に基づく白血病幹細胞特異的治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790964
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉見 昭秀 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80609016)
• キーワード: 白血病 / iPS細胞 / エピゲノム / トランスクリプト―ム

研究概要

化学療法抵抗性要因となる白血病幹細胞について、その分子レベルでの機能の解明にはヒト症例の検体に基づいた病態解析が重要であるが、症例ごとに入手可能な白血病幹細胞数は非常に少数であるため、その進展は阻まれていた。本事業では、さまざまなヒト症例白血病細胞をiPS細胞化し、血液系へ分化誘導することで、もとの病態の再現を試みることを第一の目標としている。さらに、得られた血液細胞を免疫不全マウスに移植し、白血病幹細胞活性をもつ細胞集団を同定する。この集団を増幅することにより、従来の技術では困難であったエピゲノム・プロテオーム解析、薬剤感受性試験、白血病幹細胞の病態解析を行い、難治性白血病を克服すべく白血病幹細胞特異的治療法の開発を目指すことが事業全体の目標である。急性骨髄性白血病からのiPS細胞樹立については、様々な細胞集団を純化した上でのiPS細胞化や、p53のノックダウンなどiPS細胞化を効率化する試み、分化誘導修飾物質の添加、エピジェネティック制御因子の阻害物質の添加、造血細胞分化のマスターレギュレーターの抑制などを試行したが、樹立に至らなかった。一方で同様の手法を用いて慢性骨髄単球性白血病（CMMoL）からのiPS細胞(CMMoL-iPS)樹立に世界で初めて成功し、CMMoL-iPSおよび血球に分化させた細胞が正常由来細胞と比較して増殖能が亢進していることを示した。またエピゲノム・トランスクリプト―ム解析により、CMMoLのターゲット遺伝子候補をいくつか同定した。iPS細胞を用いた解析はprimary sampleよりも鋭敏に標的候補遺伝子を抽出可能であり、かつ病態を反映することが本研究から明らかとなったため、今後も白血病細胞由来iPS細胞を用いて病態解析・薬剤スクリーニングを進める。

研究成果

• [雑誌論文] Positive feedback between NF-κB and TNF-α promotes leukemia-initiating cell capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Yoshimi A, Kataoka K, Nakagawa M, Kumano K, Arai S, Kobayashi H, Saito T, Iwakura Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 124 ページ: 528-542
  • DOI: 10.1172/JCI68101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of histone methyltransferase EZH2 depletes leukemia stem cell of mixed lineage leukemia fusion leukemia through upregulation of p16. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Yoshimi A, Kagoya Y, Nishikawa S, Marquez VE, Nakagawa M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: （in press） ページ: （in press）
  • DOI: 10.1111/cas.12386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-cell gene expression analysis reveals clonal architecture of blast-phase chronic myeloid leukaemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nukina A, Kagoya Y, Watanabe-Okochi N, Arai S, Ueda K, Yoshimi A, Nannya Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 165 ページ: 414-416
  • DOI: 10.1111/bjh.12726
  • 査読あり
• [雑誌論文] The shortest isoform of C/EBPβ, liver inhibitory protein (LIP), collaborates with Evi1 to induce AML in a mouse BMT model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Okochi N, Yoshimi A, Sato T, Ikeda T, Kumano K, Taoka K, Satoh Y, Shinohara A, Tsuruta T, Masuda A, Yokota H, Yatomi Y, Takahashi K, Kitaura J, Kitamura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 4142-4155
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-368654
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for RUNX1 in hematopoiesis and myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Yoshimi A, Nakagawa M, Nishimoto N, Watanabe-Okochi N, Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 97 ページ: 726-734
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1347-3
  • 査読あり
• [学会発表] The Genetic Landscape Of FPD/AML Revealed CDC25C Mutation As a Driver That Promotes Malignant Transformation (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihide Yoshimi, Takashi Toya, Masahiro Nakagawa, Masahito Kawazu, Yasuhito Nannya, Motoshi Ichikawa, Shunya Arai, Hironori Harada, Kensuke Usuki, Yasuhide Hayashi, Etsuro Ito, Keita Kirito, Hideaki Nakajima, Hiroyuki Mano, Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New orleans, USA
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Clonal and mutational evolution reveals genetic mechanisms of leukemia transformation of FPD/AML (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀、遠矢嵩、飯塚浩光、荒井俊也、中川正宏、河津正人、市川幹、桐戸敬太、間野博行、黒川峰夫
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] Exome sequencing combined with single cell sequencing reveals genetic mechanisms of malignant transformation in FPD/AML (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀、遠矢嵩、飯塚浩光、荒井俊也、中川正宏、河津正人、市川幹、桐戸敬太、間野博行、黒川峰夫
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Pathological analysis of familial platelet disorder with propensity to myeloid malignancy (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihide Yoshimi, Hiromitsu Iizuka, Takashi Toya, Tomohiko Sato, Masahito Kawazu, Keiki Kumano, Motoshi Ichikawa, Keita Kirito, Hiroyuki Mano, Shunya Arai, Mineo Kurokawa
  • 学会等名: RUNX Workshop
  • 発表場所: Wilsede, Germany
  • 年月日: 20130616-20130619
• [図書] 『カラーテキスト血液病学第2版』 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀、黒川峰夫（木崎昌弘編著）
  • 総ページ数: 688
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] Website_AkihideYoshimi
  • URL: https://sites.google.com/site/akihideyoshimi/website_akihideyoshimi