抗癌剤による造血器腫瘍の活性化チロシンキナーゼ変異体分解誘導機構と治療応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24790966
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 長尾 俊景 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (10622798)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 造血器腫瘍 / Jak2-V617F / MYD88

研究概要

骨髄球系腫瘍の病態に深く関与する活性化型Jak2変異体Jak2-V617Fによる生存維持や細胞増殖誘導の機序を明らかにするため、新規樹立Jak2-V617F発現白血病細胞株PVTL-1を用いて、細胞内シグナルの解析を行い、Jak2-V617FはSTAT5を活性化する以外に、恒常的に活性化されたLynと共にGSK3抑制とmTOR/4EBP1経路の活性化をもたらすことで生存と増殖に寄与することを示した。また難治性悪性リンパ腫患者検体から細胞内アダプター因子MYD88の未報告の変異を新規に同定し、導入実験によりこの変異がNF-kB系の恒常的な活性化とアポトーシス抵抗性をもたらすことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Proliferation and Survival Signaling from Both Jak2-V617F and Lyn Involving GSK3 and mTOR/p70S6K/4EBP1 in PVTL-1 Cell Line Newly Established from Acute Myeloid Leukemia Transformed from Polycythemia Vera (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Kurosu T, Umezawa Y, Nogami A, Oshikawa G, Tohda S, Yamamoto M, Miura O
  • 雑誌名: PLOS one 巻: 9巻 ページ: e84746
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the PI3K/Akt/GSK3 Pathway Downstream of BCR/ABL, Jak2-V617F, or FLT3-ITD Downregulates DNA Damage-induced Chk1 Activation as Well as G2/M Arrest and Prominently Enhances Induction of Apoptosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Nagao T, Wu N, Oshikawa G, Miura O
  • 雑誌名: PLOS one 巻: 8巻 ページ: e79478
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079478
  • 査読あり
• [雑誌論文] PECAM-1 is Involved in BCR/ABL Signaling and May Downregulate imatinib-induced Apoptosis of Philadelphia Chromosome-positive Leukemic Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Wu N, Kurosu T, Oshikawa G, Nagao T, Miura O
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 42巻 ページ: 419-428
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1729
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular basis for differential response of Flt3-ITD and TKD toPI3K/Akt and proteasome inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: 野上 彩子, 押川 学, 福武 周作, 長尾 俊景, 梅澤 佳央, 黒須 哲也, 三浦 修
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-13
• [学会発表] Molecular biological analysis of a novel MYD88 mutation, L265-RPP, in Waldenstrom macrogloblinemia (2013)
  • 著者名/発表者名: 長尾 俊景, 梅澤 佳央, 野上 彩子, 黒須 哲也, 三浦 修
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20131011-13
• [学会発表] 新規樹立Jak2-V617F 発現白血病細胞株PV-T1 でのLyn 活性化を伴う細胞増殖シグナル伝達機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長尾 俊景, 山本 正英, 押川 学, 野上 彩子, 呉 楠, 黒須 哲也, 東田 修二, 三浦 修
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] Flt3-ITD 及びFlt3-TKD 発現細胞の分子標的薬への感受性の差異とその分子基盤 (2012)
  • 著者名/発表者名: 押川 学, 長尾 俊景, 野上 彩子, 呉楠, 黒須 哲也, 三浦 修
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] BCR/ABL 発現細胞におけるChk1 とp53 を介した細胞周期チェックポイント活性化の相互調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒須 哲也, 呉 楠, 野上 彩子, 押川学, 長尾 俊景, 三浦 修
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121019-21
• [備考] BioMed サーカス, 研究論文ハイライト, 執筆者自身による研究論文レビュー, 長尾俊景, 三浦修『Jak2-V617F とLyn からのGSK3 およびmTOR 経路を介した生存と増殖のシグナル伝達機構の新規樹立Jak2-V617F 陽性AML 細胞株PVTL-1 における解析』, 2014年2月21日