ｍＴＯＲ複合体１による白血病幹細胞自己複製維持メカニズムの解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24790967
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 星居 孝之 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (20464042)
• キーワード: mTOR / 自己複製

研究概要

本研究ではmTORC1欠損AML幹細胞集団において機能する、自己複製維持メカニズムの同定を目的としており、幹細胞維持におけるmTORC1抑制の役割の解明を目指している。
前年度に行ったリン酸化プロテオームによる解析に加え、mTORC1欠損AML細胞の特徴を同定することを目的とし、BD Lyoplateを用いた網羅的な表面抗原の解析を行った。その結果、mTORC1欠損AML幹細胞集団では正常造血幹細胞の幹細胞マーカーとして知られているSca-1の発現が増加していることが明らかとなった。またCML幹細胞での発現が報告されているCD27の著しい誘導が認められ、幹細胞の維持に必要なシグナルが増強されていることが示唆された。In vivoのmTORC1欠損AML細胞では、他にも接着分子や、免疫抑制分子などの発現の増加が観察され、これらの分子が協調的にmTORC1抑制下での自己複製を促進していることが示唆された。またmTORC1欠損時にはmTORC2が機能していることが示唆されたことから、MLL-AF9 AMLモデルにおけるmTORC2の機能解析を試みた。in vitro, in vivoでRictorを欠損させて増殖・生存に対する影響を観察したが、Rictor単独での明らかな影響は観察されなかった。さらにmTORC1とmTORC2を同時に欠損するマウスを樹立した。またmTORC2の下流分子として知られるFOXOのin vivoでの長期的な抑制を実現するため、FOXO1/3/4ノックアウトマウスを導入し、解析を進行させた。詳細な結果はまだ得られていないため、今後の研究進展が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Tsc1 accelerates malignant gliomagenesis when combined with oncogenic signals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Hoshii T, Tanaka S, Hegazy AM, Kobayashi M, Tadokoro Y, Ohta K, Ueno M, Ali MA, Hirao A.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 155(4) ページ: 227-33
  • DOI: 10.1093/jb/mvt112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of mTOR complex 1 induces developmental blockage in early T-lymphopoiesis and eradicates T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T, Kasada A, Hatakeyama T, Ohtani M, Tadokoro Y, Naka K, Ikenoue T, Ikawa T, Kawamoto H, Fehling HJ, Araki K, Yamamura K, Matsuda S, Hirao A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 111(10) ページ: 3805-10
  • DOI: 10.1073/pnas.1320265111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic regulation of osteoclast differentiation and function. (2013)
  • 著者名/発表者名: Indo Y, Takeshita S, Ishii KA, Hoshii T, Aburatani H, Hirao A, Ikeda K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 28(11) ページ: 2392-9
  • DOI: 10.1002/jbmr.1976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abundant nucleostemin expression supports the undifferentiated properties of germ cell tumors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uema N, Ooshio T, Harada K, Naito M, Naka K, Hoshii T, Tadokoro Y, Ohta K, Ali MA, Katano M, Soga T, Nakanuma Y, Okuda A, Hirao A.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 183(2) ページ: 592-603
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 51(5) ページ: 618-31
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003
  • 査読あり
• [学会発表] mTORC1 inactivation prevents and eradicates acute lymphoblastic T-cell leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Hoshii, Atuo Kasada, Tomoki Hatakeyama, Masashi Ohtani, Yuko Tadokoro, Kazuhito Naka, Tsuneo Ikenoue, Tomokatsu Ikawa, Hiroshi Kawamoto, Asushi Iwama, Kimi Araki, Ken-ichi Yamamura, Satoshi Matsuda, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 2013 ASH annual meeting and exposition
  • 発表場所: New Orleans, LA (USA)
  • 年月日: 20131207-20131211
• [学会発表] mTORC1 is essential for T lineage-committed cell in normal lymphopoiesis and leukemogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之、笠田篤郎、大谷真志、池上恒雄、伊川友活、河本宏、荒木喜美、山村研一、松田達志、平尾敦
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: さっぽろ芸文館・ロイトン札幌・札幌市教育分化会館（北海道）
  • 年月日: 20131011-20131013
• [学会発表] T細胞発生と急性Tリンパ性白血病におけるmTORC1の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 平成25年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県）
  • 年月日: 20130904-20130907
• [学会発表] mTORC1 is essential for propagation of earliest T lineage-committed cell in normal lymphopoiesis and leukemogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之、笠田篤郎、平尾敦
  • 学会等名: 第11回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術センター（東京都）
  • 年月日: 20130517-20130518
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所遺伝子・染色体構築研究分野ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/hirao-hp/index.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/%7Eganken/