ｍＴＯＲ複合体１による白血病幹細胞自己複製維持メカニズムの解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24790967
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 星居 孝之 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (20464042)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: mTOR / 自己複製

研究概要

mTORは、二つの複合体（mTORC1とmTORC2）を形成して機能するキナーゼである。これまでの成果から、mTORC1欠損下で分化AML細胞の産出と白血病発症は抑制されるが、AML幹細胞は自己複製し、生体内で維持されることを明らかにしていた。本研究では、mTORC1欠損AML細胞を用いて、自己複製を司る分子の同定を主題として研究を展開し、新規のmTORC1下流候補分子やAML幹細胞関連分子を同定した。また、mTORC2-FOXO経路の生体内AML幹細胞における役割を解明する研究基盤を構築した。今後の研究によって白血病幹細胞の新たな治療標的となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Tsc1 accelerates malignant gliomagenesis when combined with oncogenic signals (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Hoshii T, Tanaka S, Hegazy AM, Kobayashi M, Tadokoro Y, Ohta K, Ueno M, Ali MA, Hirao A
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 155(4) ページ: 227-33
  • DOI: 10.1093/jb/mvt112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of mTOR complex 1 induces developmental blockage in early T-lymphopoiesis and eradicates T-cell acute lymphoblastic leukemia cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T, Kasada A, Hatakeyama T, Ohtani M, Tadokoro Y, Naka K, Ikenoue T, Ikawa T, Kawamoto H, Fehling HJ, Araki K, Yamamura KI, Matsuda S, Hirao A
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 111(10) ページ: 3805-10
  • DOI: 10.1073/pnas.1320265111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic regulation of osteoclast differentiation and function (2013)
  • 著者名/発表者名: Indo Y, Takeshita S, Ishii KA, Hoshii T, Aburatani H, Hirao A, Ikeda K
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 28(11) ページ: 2392-9
  • DOI: 10.1002/jbmr.1976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Waguri S, Sou Y, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 51(5) ページ: 618-31
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abundant nucleostemin expression supports the undifferentiated properties of germ cell tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Uema N, Ooshio T, Harada K, Naito M, Naka K, Hoshii T, Tadokoro Y, Ohta K, Ali MA, Katano M, Soga T, Nakanuma Y, Okuda A, Hirao A
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 183(2) ページ: 592-603
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanistic / mammalian target protein of rapamycin signaling in hematopoietic stem cells and leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirao A, Hoshii T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104(8) ページ: 977-82
  • DOI: 10.1111/cas.12189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleostemin in injury-induced liver regeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Shugo H, Ooshio T, Naito M, Naka K, Hoshii T, Tadokoro Y, Muraguchi T, Tamase A, Uema N, Yamashita T, Nakamoto Y, Suda T, Kaneko S, Hirao A
  • 雑誌名: Stem Cells Dev 巻: 21(16) ページ: 3044-54
  • DOI: 10.1089/scd.2011.0725
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 is essential for leukemia-propagation but not stem cell self-renewal (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T, Tadokoro Y, Naka K, Ooshio T, Muraguchi T, Sugiyama N, Soga T, Araki K, Yamamura K, Hirao A
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 122(6) ページ: 2114-29
  • DOI: 10.1172/JCI62279
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 in Intestinal CD11c+CD11b+ Dendritic Cells Regulates Intestinal Homeostasis by Promoting IL-10 Production (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani M, Hoshii T, Fujii H, Koyasu S, Hirao A, Matsuda S
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188(10) ページ: 4736-40
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200069
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi-1 expression and nuclear translocation of ROR<gamma> (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi Y, Nagai S, Ikejiri A, Ohtani M, Ichiyama K, Baba Y, Yamada T, Egami S, Hoshii T, Hirao A, Matsuda S, Koyasu S
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 1(4) ページ: 360-373
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2012.02.007
  • 査読あり
• [学会発表] mTORC1 inactivation prevents and eradicates acute lymphoblastic T-cell leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Hoshii, Atuo Kasada, Tomoki Hatakeyama, Masashi Ohtani, Yuko Tadokoro, Kazuhito Naka, Tsuneo Ikenoue, Tomokatsu Ikawa, Hiroshi Kawamoto, Asushi Iwama, Kimi Araki, Ken-ichi Yamamura, Satoshi Matsuda, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 2013 ASH annual meeting and exposition, New Orleans
  • 発表場所: LA (USA)
  • 年月日: 20131207-11
• [学会発表] mTORC1 is essential for T lineage-committed cell in normal lymphopoiesis and leukemogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之, 笠田篤郎, 大谷真志, 池上恒雄, 伊川友活, 河本宏, 荒木喜美, 山村研一, 松田達志, 平尾敦
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: さっぽろ芸文館・ロイトン札幌・札幌市教育分化会館(北海道)
  • 年月日: 20131011-13
• [学会発表] T 細胞発生と急性T リンパ性白血病におけるmTORC1 の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 平成25年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯(長野県)
  • 年月日: 20130904-07
• [学会発表] 白血病クラスI変異による細胞分化異常におけるmTORC1 活性の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 新学術領域研究「細胞運命制御」
  • 発表場所: グランドエクシブ鳴門(徳島県)
  • 年月日: 20130521-23
• [学会発表] mTORC1 is essential for propagation of earliest T lineage-committed cell in normal lymphopoiesis and leukemogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之, 笠田篤郎, 平尾敦
  • 学会等名: 第11回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術センター(東京都)
  • 年月日: 20130517-18
• [学会発表] 活性型K-Ras 変異による白血病発症におけるmTOR 複合体1 の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 第17回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: シーガイア・コンベンションセンター(宮崎県)
  • 年月日: 20130201-02
• [学会発表] Analysis of survival signals in mTORC1-deficient acute myeloid leukemia stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshii T, Hirao A
  • 学会等名: International symposium on genetic and epigenetic control of cell fate
  • 発表場所: グランドプリンスホテル京都(京都府)
  • 年月日: 20121106-07
• [学会発表] AML stem cells lacking mTORC1 self-renew but have defective leukemia-initiating capacity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之, 田所優子, 仲一仁, 大塩貴子, 村口輝之, 杉山直幸, 曽我朋義, 荒木喜美, 山村研一, 平尾敦
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 20121019-21
• [学会発表] Acute myeloid leukemia stem cells lacking mTORC1 self-renew but have defective leukemia-initiating capacity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之, 仲一仁, 村口輝行, 曽我朋義, 荒木喜美, 山村研一, 平尾敦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌・さっぽろ芸文館・札幌市教育分化会館(北海道)
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Acute myeloid leukemia stem cells lacking Raptor self-renew but have defective leukemia initiating capacity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之, 田所優子, 仲一仁, 大塩貴子, 村口輝之, 杉山直幸, 曽我朋義, 荒木喜美, 山村研一, 平尾敦
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 10th Annual Meeting
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 20120613-16
• [学会発表] mTORC1 シグナルによる造血細胞の増殖・分化制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 星居孝之
  • 学会等名: 新学術領域研究「細胞運命制御」
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島(広島県)
  • 年月日: 20120605-07
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所遺伝子・染色体構築研究分野ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/hirao-hp/index.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/%7Eganken/