シクロオキシゲナーゼ阻害剤の抗真菌薬抵抗性誘導メカニズムの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24791032
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 金子 幸弘 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90469958)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 感染症治療学

研究実績の概要

カンジダ属真菌は、日和見・難治性感染症の主要真菌病原体である。C. albicansは、カンジダ症の原因として最も多く分離され、カンジダ症の約半数の症例に関与している。これまでの研究に伴い、いくつかの薬剤は、抗真菌薬との併用により、抗真菌薬の効果を変化させることがわかってきた。その中で、抗真菌薬の効果を弱めるシクロオキシゲナーゼ（cox）阻害剤に着目し、真菌におけるcox阻害剤の作用機序の解明に基づく、新規治療戦略の開発を模索する目的で、検討を行った。C. albicansにおけるcox阻害剤の分子学的作用機序の解明として、640種類の化合物について、抗真菌薬感受性を変化させる化合物の探索を行った。cox阻害剤のほかに、エストロゲン関連化合物、プロトンポンプ阻害剤などが見いだされた。また、cox阻害活性を持たないcox阻害剤類似化合物を用いた検討から、cox阻害活性とは必ずしも関連しないことが判明した。次に、抗真菌薬感受性を低下させる薬剤の作用機序について検討を行ったところ、排出ポンプの遺伝子の発現上昇を認めた。他の耐性遺伝子は発現上昇を認めなかった。また、抗真菌薬の作用点である細胞膜の変化をTLCにより検討したところ、細胞膜エルゴステロールの変化を認めなかった。以上の結果から、抗真菌薬感受性を低下させる要因として、排出ポンプの誘導の可能性が示唆された。cox阻害剤は、排出ポンプを誘導することで抗真菌作用を低下させることから、排出ポンプの発現を抑制する化合物について検討を行ったが、現時点では、見出されていないため、今後の検討課題となった。

研究成果

• [雑誌論文] Dendritic cell-based immunization ameliorates pulmonary infection with highly virulent Cryptococcus gattii (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Kinjo Y, Okubo Y, Aki K, Urai M, Kaneko Y, Shimizu K, Wang DN, Okawara A, Nara T, Ohkouchi K, Mizuguchi Y, Kawamoto S, Kamei K, Ohno H, Niki Y, Shibuya K, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Infect Immun 巻: 83 ページ: 1577-86
  • DOI: 10.1128/IAI.02827-14
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potent drugs that attenuate anti-Candida albicans activity of fluconazole and their possible mechanisms of action. (2014)
  • 著者名/発表者名: Urai M, Kaneko Y, Niki M, Inoue M, Tanabe K, Umeyama T, Fukazawa H, Ohno H, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 20 ページ: 612-615
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2014.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [図書] 深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 深在性真菌症の診断・治療ガイドライン作成委員会編.
  • 総ページ数: 261
  • 出版者: 協和企画
• [図書] 目で見る真菌と真菌症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子幸弘, 浦井誠, 宮﨑義継
  • 総ページ数: 216
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科細菌学教室ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/bacteriology/index.shtml