核内受容体ＥＲＲγを介した神経回路形成と内分泌攪乱物質による破綻メカニズムの解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24791116
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 谷田 任司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30589453)
• キーワード: エストロゲン関連受容体（ERR） / エストロゲン受容体（ERα） / 内分泌攪乱物質 / 微量化学物質 / 神経発達 / 神経内分泌

研究概要

近年，学習障害（LD），注意欠陥多動性障害（ADHD），高機能自閉症といった軽度発達障害を疑われる児童が増加しており，疫学的調査より，その原因が環境中あるいは食品中に蓄積された種々の微量化学物質（フェノール類，ダイオキシン類，有機塩素系農薬，PCB類など）の胎児・新生児期曝露であることが提示されきている。これらの化学物質は内分泌攪乱作用を有し，いくつかは核内エストロゲン関連受容体（ERR）に結合することから，ERRは神経発達障害の原因分子の1つとして疑われている。しかしながら，ERRの脳における機能についてはほとんど明らかとなっていない。本研究では，ERRの神経／内分泌機能を解析すると共に，神経発達障害との関連性について検証した。
新生仔および成熟ラットを用いてERRの脳における局在を解析した所，α，β，γの3つのサブタイプの全てが生殖機能を制御する内側視索前野（AVPV，MPOA）や視床下部腹内側核（VMH）などの脳領域に発現していた。また，ERRとエストロゲン受容体（ERα）との相互作用を想定し，蛍光標識を用いたFRAP解析を行った所，ERRβはエストラジオール（E2）によって活性化したエストロゲン受容体（ERα）とN-terminal domain（NTD）を介して複合体を形成し，ERαの可動性を低下させることが分かった。また，レポーターアッセイによりERRのうちβ型はERαを介したエストロゲン応答配列（ERE）における転写を抑制することが示された。更に，ERRβ発現ベクターの導入によりエストロゲン感受性のMCF-7乳癌細胞株の増殖が抑制されたことから，ERRβはエストロゲン依存的な細胞機能を調節することが明らかとなった。新生仔および成熟ラット脳の比較により，ERRγは視床網様核，黒質網様部においては成熟期よりも新生仔期に強く発現することを見出した。
以上より，ERRは生殖神経内分泌機能の調節や感覚・運動制御に関わる神経機能の発達に関与する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Distribution of gastrin-releasing peptide in the rat trigeminal and spinal somatosensory systems (2014)
  • 著者名/発表者名: Takanami K, Sakamoto H, Matsuda KI, Satoh K, Tanida T, Yamada S, Inoue K, Oti T, Sakamoto T, Kawata M
  • 雑誌名: Journal of Comparative Neurology 巻: 522 ページ: 1858-1873
  • DOI: 10.1002/cne.23506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin transactivates aryl hydrocarbon receptor-responsive element III in the tyrosine hydroxylase immunoreactive neurons of the mouse midbrain (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Tanida, Ken Tasaka, Eiichi Akahoshi, Mitsuko Ishihara-Sugano, Michiko Saito, Shigehisa Kawata, Megumi Danjo, Junko Tokumoto, Youhei Mantani, Daichi Nagahara, Yoshiaki Tabuchi, Toshifumi Yokoyama, Hiroshi Kitagawa, Mitsuhiro Kawata, Nobuhiko Hoshi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ 巻: 34 ページ: 117-126
  • DOI: 10.1002/jat.2839.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrastructural demonstration of the absorption and transportation of minute chylomicrons by subepithelial blood capillaries in rat jejunal villi (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahara E, Mantani Y, Udayanga KG, Qi WM, Tanida T, Takeuchi T, Yokoyama T, Hoshi N, Kitagawa H
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Medical Science 巻: 75 ページ: 1563-1569
  • DOI: 10.1292/jvms.13-0310
  • 査読あり
• [学会発表] エストロゲン関連受容体ERRβによるエストロゲン応答性調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷田任司, 松田賢一, 山田俊児, 高浪景子, 河田光博
  • 学会等名: 第119回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 自治医科大学
  • 年月日: 20140327-29
• [学会発表] ラット三叉神経節および脊髄後根神経節におけるgastrin-releasing peptideの発現と回路 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙浪景子，坂本浩隆，松田賢一，佐藤慧太，谷田任司，山田俊児，井上海平，越智拓海，坂本竜哉，河田光博
  • 学会等名: 第119回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 自治医科大学
  • 年月日: 20140327-20140329
• [学会発表] エストロゲン関連受容体ERRβはエストロゲン受容体ERαの可動性を減ずることでその転写活性を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷田任司，松田賢一，山田俊児，髙浪景子，河田光博
  • 学会等名: 第40回日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 宮崎市民プラザ
  • 年月日: 20131025-20131026
• [学会発表] The co-localization of nuclear estrogen-related receptor (ERR) γ and estrogen receptor (ER) α in the rat brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Tanida, Ken Ichi Matsuda, Shunji Yamada, Keiko Takanami, Mitsuhiro Kawata
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 20130620-23
• [学会発表] Distribution of gastrin-releasing peptide in the trigeminal sensory system (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Takanami, Hirotaka Sakamoto, Ken-Ichi Matsuda, Keita Satoh, Kaihei Inoue, Shunji Yamada, Takashi Tanida, Takumi Oti, Tatsuya Sakamoto, Mitsuhiro Kawata
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 20130620-23
• [学会発表] Histological analysis of gastrin-releasing peptide in the rat sensory system
  • 著者名/発表者名: Keiko Takanami, Hirotaka Sakamoto, Ken Ichi Matsuda, Keita Satoh, Kaihei Inoue, Shunji Yamada, Takashi Tanida, Takumi Oti, Tatsuya Sakamoto, Mitsuhiro Kawata
  • 学会等名: 23rd International Symposium of Itch
  • 発表場所: Senri Life Science Center
  • 招待講演
• [備考] Dept of Anat ＆ Neurobiol, Kyoto Pref Univ of Med
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/anat1/index.html