新規大動脈瘤形成抑制分子Ｈｉｃー５の機能解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24791396
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 雷 小峰 昭和大学, 医学部, 助教 (00595069)
• キーワード: 腹部大動脈瘤 / 平滑筋細胞 / Hic-5

研究概要

大動脈瘤は病変部位に炎症細胞の浸潤、細胞外マトリックス分解亢進の組織特徴を示す血管疾患である。その形成過程では様々な分子作用が制御され、特に活性酸素種が病変部で著明に増加し、動脈瘤形成に深く関与することがよく知られている。
TGFβ1あるいは過酸化水素により発現誘導される遺伝子 Hic-5 (hydrogen peroxide inducible clone-5; 別名: TGFβ1-inducible transcript-1, Tgf1i1)は細胞外マトリックスと細胞の接着点にある細胞接着斑タンパク質をコードし、同じLIMドメインファミリーに属するパキシリン（Paxillin）と高い相同性を示すアダプター蛋白質である。
Hic-5欠損マウスはメンデリズムに従って誕生し、発育、生殖能は共に正常であった。しかし、apolipoproteinE (apoE) 欠損マウスにアンギオテンシンII (AngII) を持続投与することにより誘導される腹部大動脈瘤モデルマウスを用いて Hic-5 の動脈瘤形成過程への関与を検討した。その結果、Hic-5の欠損により腹部大動脈瘤の形成および動脈瘤破裂による死亡をほぼ完全に抑制できることを見出した。この現象は平滑筋細胞特異的なHic-5コンデイショナルターゲテイングマウスにおいても再現され、平滑筋細胞内のHic-5が動脈瘤発症に重要であることを示した。
またその詳細なメカニズムの検討では血管平滑筋細胞内のHic-5 はMKK4-JNK2の足場タンパク質としてJNK2経路を活性化し弾性繊維を分解するMMP2の発現量及び活性を誘導し腹部大動脈瘤形成を制御することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Hic-5 as a novel scaffold for the MKK4/p54 JNK pathway in the development of abdominal aortic aneurysms (2014)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Shigeko Arita, Stefan Offermanns, Hiroyuki Itabe, Takuro Miyazaki, Akira Miyazaki.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] 電子顕微鏡を用いたマクロファージの機能解析:ACAT1陽性小胞とACAT1陽性後期エンドゾームの発見ならびにその意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、雷小峰、上川将史
  • 雑誌名: 『病理と臨床』 巻: 31 ページ: 1363-1368
  • 査読あり
• [学会発表] Hic-5 deficiency blocks the development of angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms by inhibiting c-Jun N-terminal kinase 2 in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: 金山朱里、雷小峰、有田茂子、宮崎拓郎、宮崎章．
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会．
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130926-20130928
  • 招待講演
• [学会発表] Calpain-6による動脈硬化病変およびマクロファージpinocytosisの制御． (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎、礪波一夫、秦勝志、雷小峰、金山朱里、反町洋之、栗原裕基、宮崎章．
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会．
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130926-20130928
• [学会発表] Deletion of hydrogen peroxide-inducible clone-5 inhibits atherosclerotic plaque formation in Apolipoprotein E knockout mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeko Arita, Joo-ri Kim-Kaneyama, Xiao-Feng Lei, Takuro Miyazaki, Akira Miyazaki.
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化総会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130718-20130719
• [備考] 昭和大学医学部生化学講座
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~biochem/Biochem/Biochem_top.html