マイクロＲＮＡによるｍＴＯＲＣ２の制御機構の解明と治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24791501
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 田中 一寛 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70467661)
• キーワード: mTOR / miRNA / グルタミン代謝

研究概要

神経膠芽腫（悪性グリオーマ）に対する最近の遺伝子解析においてThe mammalian target of rapamycin (mTOR) は神経膠芽腫治療の効果的な分子標的の一つとして取り上げられている。mTOR は複数の蛋白から構成される2種類の複合体として存在しmTORC1 およびmTORC2 と呼ばれる。申請者らは、EGFR 遺伝子の増幅・変異を示すグリオーマ細胞ではmTORC2 シグナルが活性していることを報告した(Tanaka K et al. Cancer Discovery, 1(6):524-538. 2011)。また、悪性グリオーマを含む多くのがん細胞のエネルギー代謝が解糖系に依存していることはWarburg効果として明らかである。申請者らはmTORC2によるc-Mycおよび解糖系の制御はFoxOのアセチル化を介し、miR-34cの発現はmTORC2の活性化の状態と強く相関していることを報告した (Masui K, Tanaka K etal. Cell Metab. 18(5):726-39. 2013)。しかし、mTORシグナルが他の代謝リモデリングに及ぼす影響については未だ不明である。そこで、ラパマイシンまたはPP242を用いたmTOR阻害剤の投与によって細胞内代謝の変化について解析を行った。
mTOR阻害剤によりグリオーマ細胞の培養液中のグルコース消費および乳酸産生は著明に抑制されたが、グルタミン取り込みの著明な亢進は認めなかった。しかし、メタボローム解析によってグルタミン酸の有意な上昇を認めた。また、TCA回路内の代謝物では、α-ケトグルタル酸、クエン酸（イソクエン酸）、コハク酸、の有意な上昇を認めた。その他、アミノ酸の中ではアスパラギン酸の上昇を認めた。また、real-time PCRでの代謝酵素のmRNA量の解析では、mTOR阻害剤によりグルタミンからグルタミン酸産生を調節する代謝遺伝子グルタミナーゼの発現亢進を認めた。グリオーマ細胞において、mTOR阻害剤投与によりグルコース代謝の抑制と共にグルタミン代謝の亢進を認めた。このことから、グルタミン代謝について解析を続けている。

研究成果

• [雑誌論文] EGFR Mutation-Induced Alternative Splicing of Max Contributes to Growth of Glycolytic Tumors in Brain Cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Babic I, Anderson ES, Tanaka K, Guo D, Masui K, Li B, Zhu S, Gu Y, Villa GR, Akhavan D, Nathanson D, Gini B, Mareninov S, Li R, Camacho CE, Kurdistani SK, Eskin A, Nelson SF, Yong WH, Cavenee WK, Cloughesy TF, Christofk HR, Black DL, Mischel PS.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 17(6) ページ: 1000-8
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.04.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mTOR Kinase Inhibitors, CC214-1 and CC214-2, Preferentially Block the Growth of EGFRvIII-Activated Glioblastomas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Gini B, Zanca C, Guo D, Matsutani T, Masui K, Ikegami S, Yang H, Nathanson D, Villa GR, Shackelford D, Zhu S, Tanaka K, Babic I, Akhavan D, Lin K, Assuncao A, Gu Y, Bonetti B, Mortensen DS, Xu S, Raymon HK, Cavenee WK, Furnari FB, James CD, Kroemer G, Heath JR, Hege K, Chopra R, Cloughesy TF, Mischel PS.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 19(20) ページ: 5722-32
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0527.
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR Complex 2 Controls Glycolytic Metabolism in Glioblastoma through FoxO Acetylation and Upregulation of c-Myc. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masui K, Tanaka K, Akhavan D, Babic I, Gini B, Matsutani T, Iwanami A, Liu F, Villa GR, Gu Y, Campos C, Zhu S, Yang H, Yong WH, Cloughesy TF, Mellinghoff IK, Cavenee WK, Shaw RJ, Mischel PS.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 18(5) ページ: 726-39
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.09.013.
  • 査読あり
• [学会発表] mTORシグナルによる悪性グリオーマ細胞内グルタミン代謝機構の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、甲村英二
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 20131208-20131210
• [学会発表] Prognostic factors for survival in patients with cerebral low-grade glioma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Takata K, Mizukawa K, Kohmura E
  • 学会等名: The 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology in conjunction with the 18th Annual Meeting of the Society for Neuro-Onocology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20131121-20131124
• [学会発表] 天幕上low grade glioma患者の予後規定因子について (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、西原賢在、水川克、 甲村英二
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131016-20131018