腫瘍細胞の幹細胞性と転移能の分子メカニズムの解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24791575
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所)
• 研究代表者: 笹川 覚 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), その他部局等, その他 (80345115)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 骨軟部腫瘍 / 転移

研究実績の概要

骨軟部腫瘍は高頻度に肺を始めとする遠隔臓器に転移を生じ、予後不良となるケースが少なくない。骨軟部腫瘍治療おいては、有効な化学療法薬剤は数が少なく、新規薬剤の開発、特に転移抑制に有効な薬剤が強く望まれている。本研究では、骨軟部腫瘍の幹細胞性と転移能に着目して細胞の特性とその背後にある分子メカニズムの関連を導き出し、それに基づいて腫瘍抑制、転移抑制のための分子標的を探り、エビデンスを担保した抗転移薬剤を探索することを目的としている。
実験系としてマウス骨肉腫細胞株のDunn（非転移株）およびそこから選択されたLM8（高肺転移株）、ヒト滑膜肉腫細胞株のAska-SS（低転移患者由来株）およびYamato-SS（高転移患者由来株）を用いて分子スクリーニングを行った。その結果、骨軟部腫瘍の転移能と細胞性状や機能と一致し、幹細胞性維持や骨・軟骨分化を司る分子としてTwist1を見出した。LM8細胞に対してsiRNAでTwist1を恒常的に発現抑制した細胞は肺への転移能が減少した。LM8におけるTwist1の発現を抑制する薬剤としてHDAC阻害剤（NaBu、SAHA）、mTOR阻害剤（Rapamycin）、BMPを同定し、このうちSAHAの投与は動物実験で有意に肺転移が減少した。一方、BMP以外の薬剤はYamato-SSのTwist1の発現を抑制しなかったことから、Twist1の発現制御には複数の経路があると推測された。興味深いことに、Twist1の発現しているLM8、Yamato-SSではNK細胞による免疫作用に重要なFas、ULBPs、MICA/BがmRNAレベルで強く抑制されていることを見出した。Aska-SSにTwist1を強制発現したところ、MICA/Bの発現が顕著に抑制された。このことから、Twist1は免疫監視機構を回避することでも転移能に寄与していることが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Taspase1-dependent TFIIA cleavage coordinates head morphogenesis by limiting Cdkn2a locus transcription. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Sasagawa S, Oyama T, Searleman AC, Westergard TD, Cheng EH, Hsieh JJ.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 125(3) ページ: 1203-1214
  • DOI: 10.1172/JCI77075
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deflection of vascular endothelial growth factor action by SS18-SSX and composite vascular endothelial growth factor- and chemokine (C-X-C motif) receptor 4-targeted therapy in synovial sarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu T, Naka N, Sasagawa S, Tanaka T, Takenaka S, Araki N, Ueda T, Nishizawa Y, Yoshikawa H, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105(9) ページ: 1124-1134
  • DOI: 10.1111/cas.12469
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Yasui H, Naka N, Imura Y, Outani H, Kaneko K, Hamada K, Sasagawa S, Araki N, Ueda T, Itoh K, Myoui A, Yoshikawa H. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tailored therapeutic strategies for synovial sarcoma: receptor tyrosine kinase pathway analyses predict sensitivity to the mTOR inhibitor RAD001.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 347(1) ページ: 114-122
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.01.027
  • 査読あり
• [学会発表] 骨軟部腫瘍の転移ドライバの同定と発現制御および分子標的としての可能性の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹川覚、伊藤和幸
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 骨軟部腫瘍の転移driverの同定と転移抑制のための分子標的探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹川覚、伊藤和幸
  • 学会等名: 第47回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-18