子宮内膜症におけるブラジキニンに関する検討

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24791687
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉野 修 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00466757)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 子宮内膜症

研究概要

子宮内膜症は疼痛を主症状とする疾患であるが、その疼痛のメカニズムは未だ不明な点も多い。これまで子宮内膜症は炎症性疾患として捉えられている。特に、我々は向炎症性サイトカインであるIL-1β、TNF-αがシグナルカスケードであるMAPKを介して、種々のサイトカイン、ケモカインを誘導することで、病態の進展に寄与していることを示してきた。
ブラジキニンは生体内でもっとも強い発痛物質である。我々は、IL-β、TNF-1α刺激を加えることで、培養子宮内膜症細胞にブラジキニン受容体( I型およびII型)が著明に誘導されることを見出した。また、培養子宮平滑筋細胞を用いた検討においても、子宮内膜症細胞と同様に、炎症性サイトカインがブラジキニン受容体の誘導を起こすことを見出した。即ち、子宮内膜症の病態に関与する炎症性刺激が、子宮内膜症病変および正常子宮筋層の細胞におけるブラジキニン受容体の発現を亢進させることで、子宮内膜症病変部および正常子宮での疼痛を誘導する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

職場の異動に伴い、新たな職場における実験系の立ち上げに時間を要している。

今後の研究の推進方策

ブラジキニンが子宮内膜症の病態に及ぼす影響について検討を行う。我々は子宮内膜症における機能解析の実験系として、ヒト子宮内膜症細胞を用いたin vitroの実験系およびマウス子宮内膜症in vivoモデルを用いた系を確立している。具体的な計画としては、ヒト細胞を用いた実験：子宮内膜症において細胞の収縮は疼痛の原因および組織の固縮の誘導する。ブラジキニンの子宮筋細胞および子宮内膜症細胞の収縮作用について細胞のゲル収縮アッセイを用いて検討する。
マウスを用いた実験：ドナーマウスから正常子宮内膜を摘出し、それをレシピエントマウスの腹腔内に投与することで子宮内膜症様病変を誘導することができる。その際、マウスの腹腔内にIL-6やMCP-1等の炎症サイトカインが誘導されることを見出している。投与する子宮内膜および子宮内膜症病変におけるブラジキニン受容体の発現レベルを比較検討することで、子宮内膜が子宮内膜症病変に変化することが、ブラジキニンシステムにどのような影響を与えるか検討する。

次年度の研究費の使用計画

消耗品（特に薬剤の購入およびマウス）の購入に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Follistatin Is Induced by IL-1β and TNF-α in Stromal Cells From Endometrioma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Izumi G, Urata Y, Hirota Y, Hirata T, Harada M, Koga K, Ogawa K, Kozuma S.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 2013 Jun;20(6):675-9. 巻: 20 ページ: 675-9
  • DOI: 10.1177/1933719112463253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth differentiation factor 3 is induced by bone morphogenetic protein 6 (BMP-6) and BMP-7 and increases luteinizing hormone receptor messenger RNA expression in human granulosa cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shi J, Yoshino O, Osuga Y, Akiyama I, Harada M, Koga K, Fujimoto A, Yano T, Taketani Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril. 巻: 97 ページ: 979-83
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.01.100. Epub 2012 Feb 2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Mullerian hormone (AMH) is induced by bone morphogenetic protein (BMP) cytokines in human granulosa cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogura-Nose S, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Hiroi H, Yano T, Taketani Y.
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 巻: 164 ページ: 44-7
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2012.05.017. Epub 2012 Jun 8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin enhances soluble Fms-like tyrosine kinase 1 expression in trophoblasts; possible involvement in the pathogenesis of preeclampsia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, Koga K, Osuga Y, Nagai M, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirota Y, Yoshino O, Taketani Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril. 巻: 98 ページ: 917-21
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.038. Epub 2012 Jul 20.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-1β stimulates the secretion of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) from endometrioma stromal cells: possible involvement of TSLP in endometriosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Osuga Y, Izumi G, Takamura M, Koga K, Nagai M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Yoshino O, Taketani Y.
  • 雑誌名: Hum Reprod. 巻: 27 ページ: 3028-35
  • DOI: 0.1093/humrep/des291. Epub 2012 Aug 11.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-17A is present in neutrophils in endometrioma and stimulates the secretion of growth-regulated oncogene-α (Gro-α) from endometrioma stromal cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Osuga Y, Izumi G, Yoshino O, Koga K, Saito A, Hirata T, Hirota Y, Harada M, Hasegawa A, Taketani Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril. 巻: 98 ページ: 1218-24
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.07.1117. Epub 2012 Aug 15.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The localization and regulation of proprotein convertase subtilisin/kexin (PCSK) 6 in human ovary. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Hirota Y, Hirata T, Harada M, Koga K, Fujimoto A, Yano T, Taketani Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 68 ページ: 491-8
  • DOI: 10.1111/aji.12003. Epub 2012 Aug 31.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic stretch augments production of neutrophil chemokines and matrix metalloproteinase-1 in human uterine smooth muscle cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, Koga K, Osuga Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Yoshino O, Fujii T, Kozuma S.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 69 ページ: 240-7
  • DOI: 10.1111/aji.12061. Epub 2012 Dec 17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic Stretch Augments Production of Neutrophil Chemokines and Matrix Metalloproteinases-1 (MMP-1) from Human Decidual Cells, and the Production was Reduced by Progesterone. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhao Y, Koga K, Osuga Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Yoshino O, Inoue S, Fujii T, Kozuma S.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: 69 ページ: 454-62
  • DOI: 10.1111/aji.12092. Epub 2013 Feb 19.
  • 査読あり