網膜疾患における受容体随伴プロレニン系と断片別（プロ）レニン受容体の機能解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24791823
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 神田 敦宏 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (80342707)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: (プロ)レニン受容体 / プロレニン / レニン・アンジオテンシン 系 / 血管新生 / 網膜疾患

研究実績の概要

老化や生活習慣による炎症・血管新生が原因で引き起こされる網膜疾患[加齢黄斑変性(AMD)や糖尿病網膜症(PDR )など]の罹患者数 が近年急増している。申請者らのグループは、レニン-アンジオテンシン系(RAS)と受容体随伴プロレニン系(RAPS)がそれら網膜疾患に おいて重要な役割を担っていることを明らかにした。本研究では、組織発生や疾患における分子病態を制御し、RAPSの鍵分子である(プロ)レニン受容体の詳細な生理機能解析をはじめとして、生活習慣病発症におけるRAPSおよび機能断片別(P)RRの関与をヒト 正常・病態組織やトランスジェニックマウスなど用いて詳細に明らかする。
本年度は、成体マウス網膜における(プロ)レニン受容体共役タンパク質を同定するため、抗(プロ)レニン受容体抗体を用いた免疫沈降/質量分析解析(IP/MS)を行った。さらに免疫染色法などによりIP/MS結果を検証し、siRNAによる(プロ)レニン受容体ノックダウンを行い共役タンパク質の機能を解析した。（(プロ)レニン受容体は、解糖系における酵素の一つ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼE1βサブユニット（PDHB）と共役することを同定し、さらにsiRNAによる(プロ)レニン受容体遺伝子ノックダウンは、細胞内のPDH活性やアセチル-CoAレベルを減少、一方、乳酸レベルの上昇が認められた。これらのことより、(プロ)レニン受容体は糖代謝経路に関与していると示唆された。
また、結膜節外辺縁帯B細胞性リンパ腫の線維化・転移に，組織レニン・アンジオテンシン系が関与し，さらにその上流に位置する(プロ)レニン受容体が重要な鍵分子であることを，ヒト組織において初めて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] ATP6AP2/(pro)renin receptor contributes to glucose metabolism via stabilizing the pyruvate dehydrogenase E1 b-subunit. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanda A, Noda K, Ishida S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 9690-9700
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.626713.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of the Receptor-Associated Prorenin System in the Pathogenesis of Human Conjunctival Lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka ET, Kanda A, Kase S, Noda K, Ishida S.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 56 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1167/iovs.14-15743.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genistein Attenuates Choroidal Neovascularization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita S, Noda K, Tagawa Y, Inafuku S, Dong Y, Fukuhara J, Dong Z, Ando R, Kanda A, Ishida S.
  • 雑誌名: J Nutr Biochem. 巻: 25 ページ: 1177-1182
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2014.06.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparison of N-glycan profiles in human plasma and vitreous fluid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inafuku S, Noda K, Amano M, Ohashi, Yoshizawa C, Saito W, Kanda A, Nishimura S, Ishida S.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 巻: 252 ページ: 1235-1243
  • DOI: 10.1007/s00417-014-2671-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis by inhibition of glyceraldehyde derived-advanced glycation end product formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Dong Z, Iwata D, Kitaichi N, Takeuchi M, Sato M, Endo N, Iwabuchi K, Ando R, Fukuhara J, Kinoshita S, Lennikov A, Kitamura M, Mizuuchi K, Kanda A, Noda K, Namba K, Yamagishi S, Ohno S, Ishida S.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol. 巻: 96 ページ: 1077-1085
  • DOI: 10.1189/jlb.3A0513-288RRR.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased Proteasomal Activity Causes Photoreceptor Degeneration in Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando R, Noda K, Tomaru U, Kamoshita M, Ozawa Y, Notomi S, Hisatomi T, Noda M, Kanda A, Ishibashi T, Kasahara M, Ishida S.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 55 ページ: 4682-4690
  • DOI: 10.1167/iovs.13-13272.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aqueous humor levels of placental growth factor in diabetic retinopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando R, Noda K, Namba S, Saito W, Kanda A, Ishida S.
  • 雑誌名: Acta Ophthalmol. 巻: 92 ページ: 245-246
  • DOI: 10.1111/aos.12251.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of paraneoplastic optic neuropathy and outer retinitis positive for autoantibodies against collapsin response mediator protein-5, recoverin, and α-enolase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Saito W, Kanda A, Ohguro H, Ishida S.
  • 雑誌名: BMC Ophthalmol. 巻: 14 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1186/1471-2415-14-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of vascular endothelial growth factor in human ocular adnexal lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita S, Kase S, Ando R, Dong Z, Fukuhara J, Dong Y, Takashina S, Noda K, Noda M, Kanda A, Ishida S.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 55 ページ: 3461-3467
  • DOI: 10.1167/iovs.13-13510.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 増殖糖尿病網膜症の病態形成における（プロ）レニン受容体. (2014)
  • 著者名/発表者名: 神田敦宏
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 118 ページ: 916-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] 糖尿病網膜症とRAS (2014)
  • 著者名/発表者名: 神田敦宏、石田 晋
  • 雑誌名: Angiotensin Research 巻: 11 ページ: 190-193
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of (pro)renin receptor/Atp6ap2-binding proteins in the retina of adult mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanda A, Noda K, Ishida S.
  • 学会等名: Association for Research in Vision and Ophthalmology
  • 発表場所: Florida, USA
  • 年月日: 2015-05-04 – 2015-05-08
• [学会発表] （プロ）レニン受容体と糖代謝 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神田敦宏
  • 学会等名: 第7回（プロ）レニン受容体フォーラム
  • 発表場所: 熊本大学（熊本県、熊本市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-21
• [学会発表] ATP6AP2/(pro)renin receptor contributes to glucose metabolism via stabilizing the E1 β subunit of pyruvate dehydrogenase complex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanda A, Noda K, Ishida S.
  • 学会等名: Asia-ARVO 2015
  • 発表場所: Pacifico Yokohama(Kanagawa, Yokohama）
  • 年月日: 2015-02-16 – 2015-02-19
• [学会発表] Atp6ap2/(pro)renin receptor is associated with cell polarity required for laminar formation during retinal development in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanda A.
  • 学会等名: Asia-ARVO 2015
  • 発表場所: Pacifico Yokohama(Kanagawa, Yokohama）
  • 年月日: 2015-02-16 – 2015-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] Atp6ap2/(pro)renin receptor is associated with cell polarity required for laminar formation during retinal development in mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanda A.
  • 学会等名: 2015 Meeting with Hokkaido University & Chang Gung Memorial Hospitals
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2015-01-31 – 2015-01-31
• [学会発表] Atp6ap2/(pro)renin receptor is associated with cell polarity required for laminar formation during retinal development in mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanda A
  • 学会等名: 9th Japan-Korea International Symposium in Ophthalmology
  • 発表場所: Hokkaido University（Hokkaido, Sapporo)
  • 年月日: 2014-12-01 – 2014-12-01
• [学会発表] 網膜におけるレニン・アンジオテンシン系 (2014)
  • 著者名/発表者名: 神田敦宏
  • 学会等名: 第1回眼科基礎研究の会
  • 発表場所: ホテル三浦華園（北海道、滝川市）
  • 年月日: 2014-08-23 – 2014-08-23
• [学会発表] Atp6ap2/(pro)renin receptor interacts with Par3 as a cell polarity determinant required for laminar formation during retinal development in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanda A, Yuki K, Furukawa T, Ichihara A, Ishida S.
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress 2014 Tokyo
  • 発表場所: Tokyo International Forum（Tokyo, Chiyoda)
  • 年月日: 2014-04-02 – 2014-04-04
• [学会発表] (Pro)renin receptor is associated with angiogenic activity in proliferative diabetic retinopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: 神田敦宏
  • 学会等名: 第118回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都、千代田区）
  • 年月日: 2014-04-02 – 2014-04-04
• [図書] Roles of the retinal pigment epithelium in neuroprotection. Neuroprotection and Regeneration for Retinal Diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanda A, Ishida S.
  • 総ページ数: 341
  • 出版者: Springer.