オプチニューリンとその緑内障関連変異体の分子機能解析および網膜血流調節の検討

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24791885
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 峯岸 ゆり子 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 分子細胞生物学研究部, 研究員 (20621832)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 緑内障 / 家族性緑内障 / 遺伝子変異 / オプチニューリン / Optineurin / E50K / 正常眼圧緑内障

研究概要

家族性緑内障原因変異となるオプチニューリン（OPTN）のE50K変異タンパクを発現させたマウス網膜では、E50K変異タンパクの沈着が認められ、神経変性疾患特有な異常タンパクの凝集性・疎水性の関与が疑われた。実際にE50K変異を有する家族性緑内障患者の末梢血より疾患特異的iPS細胞を樹立し、OPTN動態について検討し、E50K変異を有するiPS細胞から神経細胞誘導時に疎水性OPTNの増加を見出した。E50KはTBK１と強結合性を獲得しており、TBK1阻害剤処理により前述のE50Kの疎水化が軽減されることを見出し、E50K緑内障発症の根底には変異タンパクの異常凝集が関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced optineurin E50K-TBK1 interaction evokes protein insolubility and initiates familial primary open-angle glaucoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, Y., Iejima, D., Kobayashi, H., Chi, Z.L., Kawase, K., Yamamoto, T., Seki, T., Yuasa, S., Fukuda, K. and Iwata, T
  • 雑誌名: Human molecular genetics 巻: 22 ページ: 3559-3567
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt210
  • 査読あり
• [学会発表] オプチニューリンのアミノ酸 E50K 変異による遺伝性緑内障の発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 峯岸ゆり子, 岩田岳
  • 学会等名: 第19回東北眼疾患病態研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] Etiologic dynamics of optineurin E50K mutant in iPSC from open angle glaucoma patient (2013)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, Y., Iwata, T
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2013-11-13
• [学会発表] Distinct protein complex formation evokes insolubility of OPTN and mislocalization in iPSC-derived neural cells from E50K-POAG patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, Y., Iejima, D., Kobayashi, H., Chi., ZL., Kawase, K., Yamamoto, T., Seki, T., Yuasa, S., Fukuda, K., Iwata, T
  • 学会等名: ARVO2013
  • 発表場所: Seattle, WA, USA
  • 年月日: 2013-05-05
• [学会発表] 緑内障原因遺伝子オプチニューリンとE50K 変異によるタンパクの不溶化と病態発症との関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯岸ゆり子, 家島大輔, 小林宏明, 池在龍, 川瀬和秀, 山本哲也, 関倫久, 湯浅慎介, 福田恵一, 岩田岳
  • 学会等名: 第17回眼科分子生物学研究会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2013-02-24
• [学会発表] オプチニューリン E50K 変異体による正常眼圧緑内障の病態機序の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 峯岸ゆり子, 小林宏明, 家島大輔, 岩田岳
  • 学会等名: 第5回 Retinal Research Meeting
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Comparative functional analysis of optineurin and its glaucoma-related mutant E50K by mammalian cell-based LC-MS/MS proteomics (2012)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, Y., Kobayashi, H., Iwata, T
  • 学会等名: XX Biennial Meeting of the International Society for Eye Research
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2012-07-25
• [学会発表] Aberrant accumulation of glaucoma-associated OPTN E50K mutant protein potentiates the glaucomatous retinal vulnerability (2012)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, Y., Iwata, T
  • 学会等名: XX Biennial Meeting of the International Society for Eye Research
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2012-07-23
• [図書] 日本人のヒット論文-本音で語る苦労話-第5回 オプチニューリン E50K 変異による遺伝性緑内障発症の機序『Retina Medicine』(中澤徹編) (2014)
  • 著者名/発表者名: 峯岸ゆり子
  • 総ページ数: 東京
  • 出版者: 先端医学社