心筋虚血再灌流障害におけるＳＯＣＳ３欠損によるシグナル活性とその役割及び有効性

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24791957
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 永田 隆信 久留米大学, 医学部, 助教 (50535078)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 救急医学 / 集中治療医学

研究概要

マウス心筋虚血再灌流モデルは作成可能であった。手術環境も問題無く整える事ができ安定したモデル作成が可能であった。そうした上で虚血再灌流モデルを作成したところWTマウスでは虚血再灌流障害が甚大に認められたがSOCS3KOマウスでは障害が抑制されていた。これにてやはりSOCS3は心筋虚血再灌流障害の重要な分子と解った。またそれらのモデルでは、SOCS3KOで生存シグナルであるJAK-STAT経路の活性が顕著である事が解った。WTマウスでは既知の如くSOCS3の発現が見られると同時にJAK-STAT経路の活性が抑制されていた。障害の抑制にはJAK-STAT経路の発現が重要である事も解った。さらにそのメカニズムを究明するためアポトーシス因子を観察したところアポトーシス抑制因子であるMcl-1の発現がSOCS3KOマウスで顕著である事が解った。心筋虚血再灌流障害の抑制にはSOCS3が重要な役割をはたし、またそのメカニズムにはアポトーシス因子が需要である事も解った。これらを踏まえて臨床研究への発展を検討中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

臨床応用について検討をしている。しかしSOCS3を安全に効率よく心筋特異的に欠損または発現を低下されるには非常に高度な技術が必要であった。SOCS3遺伝子のShort hairpin RNA (shRNA)を各々4クローン入手し、それをPlatE細胞に遺伝子導入をする事によってshRNAのレトロウイルスを作成してこれをNIH3T3に感染させ安定発現株を作成した。これらをマウスに投与しSOCS3の発現を抑制する事は可能であったが、他臓器への影響が完全に無い事を証明できず、心筋以外にも作用している可能性があった。これについてはデリバリーシステムの再考が必要であり、現在検討中である。

今後の研究の推進方策

新たなshRNAクローンの作成を行う方針としている。
また全く新しいデリバリーシステムについても併行して検討中である。我々は虚血心筋の膜透過性が亢進している事を利用して生体レベルで高分子ナノミセルによる薬剤・遺伝子のデリバリーシステムについても検討しており、これについても研究を進める。

次年度の研究費の使用計画

新たなshRNAクローンの作成を行。及び高分子ナノミセルによる薬剤、遺伝子のデリバリーシステムの検討を行う。これらについて機材については既に研究所に準備されているが、マウスや試薬等を購入する。
またこれら研究成果を主な学会等で発表する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Cardiac-Specific Deletion of SOCS-3 Prevents Development of Left Ventricular Remodeling After Acute Myocardial Infarction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oba T, Yasukawa H, Hoshijima M, Sasaki KI, Futamata N, Fukui D, Mawatari K, Nagata T, Kyogoku S, Ohshima H, Minami T, Nakamura K, Kang D, Yajima T, Knowlton KU, Imaizumi T
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 59 ページ: 838-852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiomyocyte-specific transgenic expression of lysyl oxidase-like protein-1 induces cardiac hypertrophy in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohmura H, Yasukawa H, Minami T, Sugi Y, Oba T, Nagata T, Kyogoku S, Ohshima H, Aoki H, Imaizumi T
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 35 ページ: 1063-1068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient reduction and activation of circulating dendritic cells in patients with acute myocardial infarction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukui D, Yasukawa H, Sugi Y, Nagata T, Kyogoku S, Futamata N, Oba T, Yokoyama T, Yokoyama S, Ueno T, Kage M, Imaizumi T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 160 ページ: 216-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening for Fabry disease in patients with left ventricular hypertrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Mawatari K, Yasukawa H, Oba T, Nagata T, Togawa T, Tsukimura T, Kyogoku S, Ohshima H, Minami T, Sakubaba H, Imaizumi T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 167(3) ページ: 1059-1061
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.10.076
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOCS3: a novel therapeutic target for cardioprotection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa H, Nagata T, Oba T, Imaizumi T
  • 雑誌名: Jak-Stat 巻: 1 ページ: 234-240
  • 査読あり
• [学会発表] Cardiac-Specific Deletion of Suppressor of Cytokine Signaling-3 Prevents Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy in Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kyogoku S, Yasukawa H, Nagata T, Oba T, Ohshima H, Minami T, Yajima T, Hoshijima M, Aoki H, Knowlton KU, Imaizumi T
  • 学会等名: The American Heart Association, The 85th Scientific Sessions
  • 発表場所: Los Angels, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Pioglitazone Decrease Plasma Fibroblast Growth Factor-21 Levels in Patients with Type 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Mawatari K, Tahara N, Yasukawa H, Oba T, Nagata T, Kyogoku S, Ohshima H, Minami T, Mizoguchi M, Sugi Y, Adachi H, Imaizumi T
  • 学会等名: The American Heart Association, The 85th Scientific Sessions
  • 発表場所: Los Angels, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Prevention of Doxorubicin-induced Cardiomyopathy in Cardiac-Specific SOCS3 Deficient Mice by Preserving Energy Metabolism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kyogoku S, Yasukawa H, Nagata T, Oba T, Ohshima H, Minami T, Fukui D, Sugi Y, Aoki H, Imaizumi T
  • 学会等名: 第29回 国際心臓研究学会 ISHR 日本部会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121026-20121027
• [学会発表] Prevention of Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy in Cardiac-Specific SOCS3 Deficient Mice by Augmenting STAT3 Signaling Pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: 京極 幸子、安川秀雄、永田隆信、大場豊治、大島英樹、南知子、福井大介、杉雄介、青木浩樹、今泉勉
  • 学会等名: 第36回 心筋代謝研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120707-20120708