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モルヒネに代表されるオピオイドは強力な鎮痛薬として臨床的に使用されている。現在では非ガン性の慢性疼痛においても適用が広がっているが、長期的な投与により副作用及び依存性についての問題が指摘されている。代表的な副作用に薬効が減弱する鎮痛耐性がある。適切な鎮痛効果を得るために投与量の漸増が必要となり、便秘や嘔吐といった副作用のリスクの増大に繋がるため適切なモルヒネの使用法の確立が必要である。これまで、低用量のケタミンがモルヒネ鎮痛耐性を抑制することがケースレポートで報告されているが、そのメカニズムは不明である。我々はケタミンの新たな作用部位としてミクログリアのBKチャネルを報告してきた。そこでモルヒネによる鎮痛耐性がミクログリアBKチャネルに由来しているか検討を行った。モルヒネの連投により生じる鎮痛耐性はBKチャネル阻害剤の髄腔内投与により改善した。この際、脊髄ミクログリアにおけるBK電流は耐性の抑制程度と相関を示した。またBKチャネル阻害剤によりモルヒネ誘発性痛覚過敏も有意に抑制した。モルヒネで刺激したミクログリアを髄腔内投与したところ鎮痛耐性および痛覚過敏の形成が促進された。これらの現象はBKチャネル阻害剤処置群あるいはBKチャネル欠損ミクログリア投与群では消失した。BKチャネル活性化メカニズムを解析したところ、μ受容体を介したアラキドン酸カスケードにより生じる脂質によりBKチャネルが活性化されていることが明らかとなった。更にBKチャネルの役割を解析した結果、疼痛に重要とされるP2X4受容体の膜輸送への関与が認められた。以上の結果よりミクログリアBKチャネルが鎮痛耐性および痛覚過敏の形成に重要な役割を担う事が明らかとなった。これらの知見によりオピオイドの補助薬としての開発の可能性が期待できる。
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