アルツハイマー病アミロイドβオリゴマーの代謝機構及び神経細胞障害性に関する研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24800015
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 唯史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (30334337)
• 研究期間 (年度): 2012-08-31 – 2014-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / アルツハイマー病 / アミロイドβタンパク質 / アポリポプロテインE

研究概要

本研究において、Aβ oligomerの代謝及びその神経細胞障害性について、特に次の２つのポイントについて研究を遂行した。
まずCLACがAβmonomer及びAβoligomerの代謝に及ぼす影響をin vivoレベルで明らかにするため、前年度までに作出したAPP/CLAC-P二重トランスジェニック(double tg)マウスを用いて解析したところ、APP/CLAC-P double tgマウスAPP tgマウスに比べ、アミロイド蓄積の成熟化し、さらにin vivo 脳微小透析法により、脳内のISF Aβ濃度が低下することを見出した。この結果はCLACがアミロイド斑から何らかのAβ分子種が遊離することを抑制することにより、アミロイド蓄積の成熟化を促している可能性が示唆された。
またapoEとAβoligomerの相互作用を評価することを目的として、前年度までにapoEのカルボキシ末端、及びAβのアミノ末端にsplit-luciferaseを付加することにより、apoEとAβの相互作用を簡便に評価できる実験系の樹立に成功した。そこでこの実験系を用いてapoEのアイソフォーム特異的なAβとの相互作用を検討したところ、アルツハイマー病の遺伝的発症危険因子であるapoE4では他のアイソフォームに比べ、luciferase発光が増加することが確かめられた、この結果はapoE4はAβとより結合することにより、アルツハイマー病発症に関わる可能性が考えられた。さらにこの実験系を用いてapoE/Aβ複合体が神経細胞に内在化されることも見いだし、AβがapoEを介して神経細胞に取り込まれる様子が確かめられた。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] CLAC-P/collagen type XXV is required for the intramuscular innervation of motoneurons during neuromuscular development (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Wakabayashi T, Oizumi H, Nishio S, Sato T, Harada A, Fujii D, Matsuo Y, Hashimoto T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: j. Neurosci. 巻: 34 ページ: 1370-1379
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2440-13.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA aptamer probes as optical imaging agents for the detection of amyloid plaques (2014)
  • 著者名/発表者名: Farrar CT, William CM, Hudry E, Hashimoto T, Hyman BT
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e89901
  • DOI: 10.1371/journal.pone0089901
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA binding mediates neurotoxicity in the transgenic Drosophila model of TDP-43 proteinopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Ihara, Koji Matsukawa, Yusei Nagata, Hayato Kunugi, Shoji Tsuji, Takahiro Chihara, Erina Kuranaga, Masayuki Miura, Tomoko Wakabayashi, Tadafumi Hashimoto, and Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 22 ページ: 4474-4484
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microfluidic chemotaxis platform for differentiating the roles of soluble and bound amyloid-beta on microglia accumulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Hansang Cho, Tadafumi Hashimoto, Elisabeth Wong, Yukiko Hori, Levi B Wood, Lingzhi Zhao, Kevin M Daigis, Bradley T Hyman, and Daniel Irimia
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 3 ページ: 1823
  • DOI: 10.1038/srep01823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain interstitial oligomeric amyloid beta increases with age and is resistant to clearance from brain in a mouse model of Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda, Tadafumi Hashimoto, Alberto Serrano-Pozo, Allyson D Roe, Tara L Spires-Jones, and Bradley T Hyman
  • 雑誌名: FASEB. J 巻: 27(8) ページ: 3239-3248
  • DOI: 10.1096/fj.13-229666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human aloe isoforms delivered via gene transfer differentially modulate Alzheimer's disease by affecting amyloid deposition, clearance, and neurotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Hudry E, Dashkoff J, Lee A, Takeda S, Koffie RM, Hashimoto T, Scheel M, Spires-Jones T, Arbel-Ornath M, Betensky R, Davidson BL, Hyman BT
  • 雑誌名: Sci. Trans. Med. 巻: 5 ページ: 212ra161
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3007000
  • 査読あり
• [学会発表] オプとジェネティックスを用いた神経活動依存的なAβ分泌・蓄積の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本薫、奥野浩行、Cirrito JR, Holtzman DM, Yizhar O, Fenno LF, Deisseroth K, 尾藤晴彦、若林朋子、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第５４回神経病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130424-20130426
• [学会発表] Two distinct pathways leading to degeneration in transgenic Drosophila melanogaster overexpressing human FUS
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Kunugi H, Matsukawa K, Uchigami H, Ihara R, Chihara T, Miura M, Wakabayashi T, Iwatsubo T
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 発表場所: Boston, USA