アルツハイマー病アミロイドβオリゴマーの代謝機構及び神経細胞障害性に関する研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 24800015
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科, 特任講師 (30334337)
• 研究期間 (年度): 2012-08-31 – 2014-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経科学 / アルツハイマー病 / アミロイドβタンパク質 / アポリポプロテインE

研究概要

アルツハイマー病アミロイドβオリゴマー（Aβ）の脳内代謝を解明するため、1,000 kDaカットオフ微小透析膜プローブを用いたin vivo 微小透析膜実験法を樹立した。APP tgマウス脳海馬において検討したところ、アミロイド斑蓄積前に比べ、アミロイド蓄積後にAβの代謝速度が遅くなることが分かった。また老人斑結合タンパク質CLAC tgとAPP tgの二重tgマウスでは脳間質液中のAβ濃度が低下することが分かった。この結果から老人斑がAβの代謝に重要な役割を果たすことを明らかにした。さらにsplit-luciferaseを用いAβとapoEの結合を簡便に高感度に測定可能な実験系を樹立した。

研究成果

• [雑誌論文] RNA aptamer probes as optical imaging agenets for the detection of amyloid plaques (2014)
  • 著者名/発表者名: Christian T Farrar, Christopher M William, Eloise Hudry, Tadafumi Hashimoto, and Hyman BT
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(2) ページ: e89901
  • DOI: 10.1371/journal.pone0089901
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLAC-P/collagen type XXV is required for the intramuscular innervation of motoneurns during neuromuscular development (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Tanaka, Tomoko Wakabayashi, Hiroaki Oizumi, Shu Nishio, Takashi Sato, Akihiro Harada, Daisuke Fujii, Yuko Matsuo, Tadafumi Hashimoto, and Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 34(4) ページ: 1370-1379
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2440-13.3014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human ApoE isoforms delivered via gene transfer differentially modulate Alzheimer's disease by affecting amyloid deposition, clearance, and neurotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Eloise Hudry, Jonathan Dashkoff, Allyson Lee, Shuko Takeda, Robert M. Koffie, Tadafumi Hashimoto, Maria Scheel, Tara Spires-Jones, Michal Arbel-Ornath, Rebecca Betensky, Beverly L Davidson, and Bradley T Hyman
  • 雑誌名: Sci. Trans. Med. 巻: 5(212) ページ: 212ra161
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3007000
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA binding mediates neurotoxicity in the transgenic Drosophila model of TDP-43 proteinopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Ihara, Koji Matsukawa, Yusei Nagata, Hayato Kunugi, Shoji Tsuji, Takahiro Chihara, Erina Kuranaga, Masayuki Miura, Tomoko Wakabayashi, Tadafumi Hashimoto, and Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 22 ページ: 4474-4484
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microfluidic chemotaxis platform for differentiating the roles of soluble and bound amyloid-beta on microglia accumulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Hansang Cho, Tadafumi Hashimoto, Elisabeth Wong, Yukiko Hori, Levi B Wood, Lingzhi Zhao, Kevin M Daigis, Bradley T Hyman, and Daniel Irimia
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 3 ページ: 1823
  • DOI: 10.1038/srep01823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain interstitial oligomeric amyloid beta increases with age and is resistant to clearance from brain in a mouse model of Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda, Tadafumi Hashimoto, Alberto Serrano-Pozo, Allyson D Roe, Tara L Spires-Jones, and Bradley T Hyman
  • 雑誌名: FASEB. J 巻: 27(8) ページ: 3239-3248
  • DOI: 10.1096/fj.13-229666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal activity and secreted amyloid beta lead to altered amyloid beta precursor protein and presenilin 1 interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: Xuejing Li, Kengo Uemura, Tadafumi Hashimoto, Navine Nasser-Ghodsi, Muriel Arimon, Christina M Lill, Isabella Palazzolo, Dimitri Krainc, Bradley T Hyman, and Oksana Berezovska
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis. 巻: 50 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2012.10.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases the oligomerization of amyloid beta peptide (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Alberto Serrano-Pozo, Yukiko Hori Kenneth W Adams, Shuko Takeda, Adrian O Banerji, Akinori Mitani, Daniel Joyner, Diana H Thyssen, Brian J Bacskai, Matthew P Frosch, Tara L Spires-Jones, Mary Beth Finn, David M Holtzman, and Bradley T Hyman
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 32 ページ: 15181-15192
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1542-12.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] The synaptic accumulation of hyperphosphorylated tau oligomers in Alzheimer disease is associated with dysfunction of the ubiquitin-proteasome system (2012)
  • 著者名/発表者名: Hwan-Ching Tai, Alberto Serrano-Pozo, Tadafumi Hashimoto, Matthew P Frosch, Tara L Spires-Jones, and Bradley T Hyman
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 181 ページ: 1426-1435
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.06.033
  • 査読あり
• [学会発表] Two distinct pathways leading to degeneration in transgenic Drosophila melanogaster overexpressing human FUS (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Hayato Kunugi, Koji Matsukawa, hirokazu Uchigami, Ryoko Ihara, Takahiro Chihara, Masayuki Miura, Tomoko Wakabayashi, and Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 発表場所: Boston, USA.
  • 年月日: 2013-07-14
• [学会発表] Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases the oligomerization of amyloid beta peptide. Gordon Research Conferences, Neurobiology of brain disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Alberto Serrano-Pozo, Yukiko Hori, Hwan-Ching Tai, Kenneth W Adams, Shuko Takeda, Daniel Joyner, Diana H Thyssen, Brian J Bacskai, Matthew P Frosch, Tara L Spires-Jones, Mary Beth Finn, David M Holtzman, and Bradley T Hyman
  • 学会等名: Neurobiology of brain disorders
  • 発表場所: Easton, USA.
  • 年月日: 20120800
• [学会発表] Remodeling of the morphology of beta-amyloid plaques by CLAC in the brains of transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Daisuke Fujii, Mayu Kashiwagi, Yuko Matsuo, Yusuke Matsura, Tomoko Sakakura, Hisatomo Kowa, David Westaway, Tomoko Wakabayashi, and Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: New Oreleans, USA.
  • 年月日: 2012-10-15
• [備考]
  • URL: http://www.alzforum.org/news/research-news/apoE4-promotes-av-oligomerization?id=3302