| 研究概要 |
微生物が産生する代謝産物は, その生物活性の多様性から生物学において重要な研究ツールとなり創薬シーズとなってきたことは疑う余地のない事実である. そのような天然物の多くは脂肪酸合成酵素 (FAS), ポリケタイド合成酵素 (PKS) および非リボソーム性ペプチド合成酵素 (NRPS) と呼ばれる酵素群によって合成される. そのため, これら酵素システムを人為的に改変し非天然化合物を創出する試みが多数報告されているが, タンパク質工学的手法が成熟しつつある今日においても容易ではない. 一因として, これら酵素システムの触媒ドメイン間の相互作用に関する構造情報が非常に限られているという事実がある. 本研究では触媒ドメイン間の相互作用を解析するためのケミカルツールを開発し, この相互作用を分子レベルで解明することを目的とした. 基質アナログであるクロスリンク剤をツールにII型FAS CP-DH触媒ドメイン間相互作用の解析を行った. CPと個々の触媒ドメイン間の相互作用は非常に弱いため共結晶構造を解くことができない. しかしながらクロスリンク剤と組み合わせることでCP-DHクロスリンク種のX線結晶構造解析を行うことが可能となり, 反応が起る瞬間のCP-DH相互作用の全貌が明らかとなった. これら構造情報をもとに, 最適なスワッピングペアの探索あるいは非天然相互作用の最適化をクロスリンク反応を道標に行うことが可能となり, 生合成経路の設計に一石を投じることができるかもしれない. 同時に, 一次代謝酵素である脂肪酸合成酵素のタンパク質-タンパク質相互作用を阻害する化合物の探索も可能となり, 新しい作用点をもつ抗生物質の開発につながると期待している.
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