研究課題
多発性骨髄腫(MM)骨病変部では高度な酸性環境が形成されており、MM細胞が酸環境に適応しつつ薬剤耐性を獲得するという機構を明らかにしてきた。しかし、腫瘍細胞の酸感受受容体（pHセンサー）の発現調節機構については不明なことが多い。今回、酸性環境が及ぼすMM細胞のpHセンサーの発現とその下流シグナルの調節機序について調べた。1) 酸性培地あるいは破骨細胞との共存下でMM細胞株を培養すると、Aktのリン酸化とともにPim-2キナーゼの発現が誘導された。2) MM細胞株ではTDAG8、TRPV1などのpHセンサーが様々なレベルで発現したが、酸性環境下および破骨細胞共存下ではこれらの発現が亢進した。特に、破骨細胞との共存下ではこれらの発現亢進がより著明であった。3) PI3K阻害薬LY294002の添加により、酸性環境下でのAktのリン酸化の誘導が消失するとともにこれらのpHセンサーの発現亢進も減弱した。Pim阻害薬SMI-16aも用量依存的に酸性下でのpHセンサーの発現亢進を抑制した。4) 酸性下ではMM細胞の転写因子Sp1の核移行が促進され、この核移行はLY294002の添加によって抑制された。Sp1阻害薬terameprocolの添加により特に低pH領域を感知するTRPV1の酸性下での発現亢進が選択的に抑制された。5) Pim阻害薬SMI-16aは酸性下でより強力にMM細胞株に細胞死を誘導した。この作用はPI3K阻害薬の併用で協調的に増強された。MM細胞は酸を感受しPI3K-AktおよびPim-2を介する生存経路を活性化し、この活性化がさらに自らのpHセンサーの発現を増強しMM細胞の酸感受性と生存シグナルを亢進するという悪循環が形成されていることが示唆された。Pim阻害薬およびPI3K-Akt経路阻害薬は酸環境が賦与するMM細胞の薬剤耐性を克服する治療薬の候補と考えられた。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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