アンドロゲン受容体シグナルと酸化ストレスのクロストーク

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24890160
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 塩田 真己 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20635445)
• 研究期間 (年度): 2012-08-31 – 2014-03-31
• キーワード: 前立腺癌 / アンドロゲン受容体 / 酸化ストレス

研究概要

我々は、以前、前立腺癌においてホルモン療法による酸化ストレスがアンドロゲン受容体(androgen receptor, AR) シグナルを活性化し、去勢抵抗性の獲得に寄与することを明らかとした。そこで、酸化ストレスを標的とした前立腺癌治療を開発すべく、前臨床試験として、抗酸化剤を用いた前立腺癌に対する治療効果を検討した。その結果、抗酸化作用を有するある化合物は、前立腺癌細胞の増殖を著明に抑制し、細胞毒性を示すことが明らかとなった。同時に、同様の薬剤濃度では、正常前立腺細胞に対してはほとんど毒性を示さず、前立腺癌治療薬としての可能性があると考えられた（未発表データ）。
一方、ホルモン療法によって誘発される酸化ストレスによるARシグナルの活性化のメカニズムについて検討を行った。その結果、ホルモン療法により、酸化ストレスによって活性化されることが知られているProtein kinase C (PKC) のリン酸化の亢進とその下流でTwist1転写因子の発現亢進が関与していることが明らかとなった。また、同時に、ERKとRibosomal S6 kinase (RSK) のリン酸化に伴ったYB-1転写因子の活性化もARの過剰発現に関与しており、これらのシグナル経路がホルモン療法によるAR過剰発現を介した去勢抵抗性の獲得を促進していると考えられた。逆に、これらのシグナル伝達経路を遮断する阻害剤を用いたところ、ARの発現が低下し、前立腺癌細胞増殖が抑制されることが分かった。さらに、ホルモン療法にこれら阻害剤を併用することで、治療効果が増強されることも明らかとなった。以上より、抗酸化剤やこれらシグナル伝達経路阻害剤による前立腺癌治療が有効である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Protein Kinase C / Twist1 signaling augments anti-cancer effects of androgen deprivation and enzalutamide in prostate cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Yokomizo A, Takeuchi A, Imada K, Kashiwagi E, Song YH, Inokuchi J, Tatsugami K, Uchiumi T, Naito S
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 20 ページ: 951-961
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human heterochromatin protein 1 isoforms regulate androgen receptor signaling in prostate cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Itsumi M, Shiota M, Yokomizo A, Kashiwagi E, Takeuchi A, Tatsugami K, Inokuchi J, Song Y, Uchiumi T, Naito S
  • 雑誌名: Journal of Molecular Endocrinology 巻: 50巻 ページ: 401-409
  • DOI: 10.1530/JME-13-0024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutual regulation between Raf/MEK/ERK signaling and Y-box-binding protein-1 promotes prostate cancer progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Imada K, Shiota M, Kohashi K, Kuroiwa K, Song Y, Sugimoto M, Naito S, Oda Y
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 19巻 ページ: 4638-4650
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Castration-resistant prostate cancer: novel therapeutics targeting the androgen receptor axis pre- or post-taxane administration (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Yokomizo A, Fujimoto N, Kuruma H, Naito S
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Targets 巻: 13 ページ: 444-459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between docetaxel resistance and castration resistance in prostate cancer: implications of Twist1, YB-1 and androgen receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Kashiwagi E, Yokomizo A, Takeuchi A, Dejima T, Song YH, Tatsugami K, Inokuchi J, Uchiumi T, Naito S
  • 雑誌名: The Prostate 巻: 73 ページ: 1336-1344
  • DOI: 10.1002/pros.22681
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレスによる前立腺癌の進展機序の解明と治療応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塩田真己・横溝晃・宋裕賢・武内在雄・黒岩顕太郎・内藤誠二
  • 雑誌名: 西日本泌尿器科 巻: 75 ページ: 164-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] 前立腺癌治療抵抗性獲得機序の解明とその克服法の研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塩田真己・横溝晃・宋裕賢・武内在雄・柏木英志・内藤誠二
  • 雑誌名: 泌尿器外科 巻: 26 ページ: 1195-1197
• [学会発表] Y-box binding protein-1 promotes castration-resistant prostate cancer growth via androgen receptor expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Takeuchi A, Song YH, Yokomizo A, Kashiwagi E, Uchiumi T, Kuroiwa K, Tatsugami K, Fujimoto N, Oda Y, Naito S
  • 学会等名: AUA 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20130505-20130505
• [学会発表] PMAによる前立腺癌細胞におけるアンドロゲン受容体の発現抑制およびアポトーシス誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塩田真己、横溝晃、武内在雄、柏木英志、猪口淳一、立神勝則、宋裕賢、内藤誠二
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-05
• [学会発表] アンドロゲン受容体シグナルによる膀胱癌細胞増殖とドキソルビシン感受性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塩田真己、武内在雄、横溝晃、柏木英志、立神勝則、黒岩顕太郎、内藤誠二
  • 学会等名: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-03-25
• [図書] Oxidative Stress and Dietary Antioxidants (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Yokomizo A, Naito S
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: Academic Press