研究課題
IP3受容体から放出されるIRBITが、カルモジュリン依存性キナーゼIIα(CaMKIIα)と結合して活性を負に制御することから神経可塑性への関与を見出した。IRBIT欠陥マウスではCaMKIIαが活性化されチロシンヒドロキシラーゼが活性化され、その結果ドーパミン量が増加し多動障害や社会行動の移動など自閉症症状を示した（PNAS 2015）。統合失調症の原因遺伝子のDISC1が1型IP3受容体のmRNAのnon-coding 領域に強く結合して神経突起内の微小管上を移動し、長期増強に関わることを発見した (Nature Neurosci. 2015)。経頭蓋直流電気刺激はうつ症状の改善、記憶力の向上に効果があり、微弱な直流電気はアストロサイトの2型IP3受容体に働き脳活動を活性化することを解明した (Nature Commun. 2016)。末梢神経損傷により、軽い刺激でも強烈な痛覚刺激が長期的に起きる。アストロサイトの２型IP3受容体が活性化されトロンボスポンジンが放出され、大脳皮質で神経回路網の再編成によることを発見した（J. Clinical Invest. 2016）。海馬の長期増強、長期抑圧や低頻度入力刺激により引き起こされる脱長期増強等がIP3受容体阻害剤を用いて制御されることを明らかにした（Learning & Memory 2016）。アストロサイト特異的にIP3受容体を阻害するため、特異的な機能阻害抗体やIP3受容体阻害剤をアストロサイト内へパッチクランプにより注入してLTPが阻害されることを証明した(Glia 2017)。外界からのストレスが加わることにより、シナプス機能の障害をおこして学習機能障害と神経変性を引き起こすが、それの機構としてIRBITがアポトーシスに関与することが関係する可能性を明らかにした（eLife 2016）。シナプスでグルタミン酸はNMDA受容体を介して細胞内に大量のCa2+を流入させ興奮作用をもつが、代謝型グルタミン酸受容体を介してIP3受容体活性によりGABAA受容体を集合させ抑制作用を示す事を発見した (Cell Reports 2016)。
1: 当初の計画以上に進展している
統合失調症の原因分子の一つとしてのDISC1がシナプス可塑性、神経機能にもとづく学習に関わっていて、DISC1とI型IP3受容体は発生にも重要な分子であることが判明したことは予想外の発見であった。微弱な電気刺激が、ヒトでは「うつ症状の改善」、「記憶力向上」をするメカニズムがアストロサイトの２型IP3受容体から放出されるCa2+によるグリオトランスミターの分泌によること(Nature Communi. 2016)を見出したのは予想外であった。強烈な慢性疼痛の原因が、アストロサイトの２型IP3受容体のCa2+放出により放出されるグリアトランスミターによることを明らかにし、大脳皮質の神経回路の再編成が出来た（J. Clinical Invest. 2016）ことは、慢性疼痛の治療の面からも重要であり基礎的な研究が臨床応用へ貢献の例となった。１型IP3受容体が欠損するとプルキンエ細胞のスパインは過形成（数の増加と突起伸展）を示し、学習機能は消失し、小脳失調を示すことを明らかにした（J.Neurosci. 2013）がその直接的に対応する分子としてCaMKIIβが神経可塑性に関わることを発見した（PNASc in revision 2017）。申請者が作成した1、２及び３型IP3受容体欠損マウスに加えてストロサイト特異的なIP3受容体を阻害するべく、特異的な機能阻害抗体やIP3受容体阻害剤などをアストロサイト内へパッチクランプにより注入してLTPが阻害されることを証明した(Glia 2017)。IP3存在下、非存在下でのIP3受容体の３次元結晶構造変化をSpring 8により解明してIP3受容体の動作原理を解明した(PNAS 2017b)。クライオ電子顕微鏡の解析により得られた開口モデルは正しくないことを示した。IP3受容体の動作原理の解明の過程で活性を制御の鍵となるリーフレット構造を発見した。
アストロサイトに多く存在する2型IP3受容体とニューロンに多い1型IP3受容のからのCa2+放出動態が大きく異なることをみいだしているので、各機能を部位特異的欠損マウス等で各々がシナプス可塑性に果たす役割とその機構を神経細胞との相関を調べながら解析する。申請者が発見したIP3受容体からIP3により放出されるIRBITがCaMKIIαの活性を抑制的に制御する事を見出したが、この現象がシナプス可塑性にどの様に関わるかをこれ迄に電気生理学的に得られたLTP, LTD, DepotentiationやLTP suppressionなどの電気現象との対応を目指してシナプス可塑性を担う分子群の相互作用の実態の解明へ電気生理学的並びに神経化学的手法をもちいて解析する。また申請者が発見したIP3受容体からIP3により放出されるIRBITはCaMKIIαを抑制的に制御する事はシナプス可塑性を考える上で全く予想もしていなかった新しい概念であり、これはIP3受容体がシナプス可塑性に関わることのかなり重要な分子であるので、着実にスピードを上げながら解析を進めて行きたい。また、IP3受容体の細胞質側の２２１７アミノ酸残基長の巨大タンパク質の結晶化に成功して放射光施設により、X線結晶構造解析を行い３次元構造を明らかにできた。IP3受容体開口機構を解析している過程でチャネルの開口に鍵ともなる重要な小葉構造を発見した。この構造を制御するメカニズムを解明することにより「IP3受容体を調節して細胞機能を制御するための創薬開発につなげる可能性がでてきたので積極的にすすめてゆく。
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すべて 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 8件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 6件、 招待講演 8件) 備考 (1件)
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