| 研究課題/領域番号 |
25221204
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
高橋 伸一郎 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (00197146)
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| 研究分担者 |
伯野 史彦 東京大学, 農学生命科学研究科, 助教 (30282700)
西原 真杉 東京大学, 農学生命科学研究科, 教授 (90145673)
伊藤 昭博 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859)
佐伯 泰 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 副参事研究員 (80462779)
梅原 崇史 独立行政法人理化学研究所, エピジェネティック制御研究ユニット, ユニットリーダー (20415095)
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| 研究期間 (年度) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| キーワード | 代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / がん / インスリン抵抗性 / 成長異常 |
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| 研究実績の概要 |
インスリン（INS）／インスリン様成長因子（IGF）の広範な生理活性（インスリン様活性）は、インスリン受容体基質（IRS）を介して発現される。何らかの理由でIRSを介したシグナル伝達が抑制あるいは過剰に伝達されると、種々の疾病が誘導される。そこで、本研究では、まず、INS／IGF抵抗性あるいは感受性増強を引き起こしているIRSと相互作用するタンパク質（IRSAP）を特定し、種々の疾病における相互作用の意義を明らかにするとともに、これらのIRSAPとIRSとの相互作用を阻害する低分子化合物のスクリーニング系の構築を目的としている。IRSAPの一つとして同定されたNedd4は、IRS-1をモノユビキチン化し、これが細胞膜に存在するEpsin1というタンパク質に認識されて細胞膜へと移行する。このIRSは細胞膜に存在するIGF-I受容体によって効率的にチロシンリン酸化されるようになり、下流シグナル系が増強されることを見出した。ある種のがん細胞では、この仕組みよるIGFシグナルの増強が過剰に起こり、その結果、過増殖が引き起こされていることがわかった。一方、IRSAPとして同定されたGKAP42は、3T3-L1脂肪細胞において、インスリン刺激に応答したIRSのチロシンリン酸化を増加させ、下流のphosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) 経路の活性を増強、インスリン依存的なGLUT4の細胞膜移行および糖取り込みを引き起こすことが明らかとなった。インスリン抵抗性を発生する腫瘍壊死因子（TNF）-aで脂肪細胞を長時間処理したところGKAP42が減少し、その結果、インスリン抵抗性が発生することもわかった。また、IRSは多くの脱ユビキチン化酵素とも相互作用し、これらによって異なる機構でIRSの量や質がダイナミックに制御され、INS/IGFの生理活性が制御されることも明らかにした。これらの結果をもとに、IRSとIRSAPの相互作用を阻害する低分子化合物を選択するスクリーニング系の構築にも成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
インスリン受容体基質（IRS）に相互作用するIRSAPの多くが、がん細胞の異常増殖やインスリン抵抗性モデル細胞や動物の抵抗生発生に関与していることが明らかとなった。現在、IRSAPのノックアウトマウスなどの繁殖を進めており、in vivo系を用いた生理的意義の検討を行っている。研究成果についても、一流紙での論文発表や国内外での学会での報告を進めており、世界的にその成果が評価されている。以上のように、研究の進捗は極めて順調である。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究は予定通り進行しているので、次年度は、引き続き、他のIRSAPの機能（申請者らは、IRSと相互作用するRNA結合タンパク質やIRSの細胞内局在を調節するタンパク質などの同定に成功している）を検討すると同時に、IRSとIRSAPの相互作用を修飾する低分子化合物の取得を進めて、IRSとIRSAPの相互作用の生理的意義の検討を行う。更に、インスリン様活性の異常が原因と考えられる疾病におけるこれらの相互作用の意義の解析も続行する。
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