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2015 年度 実績報告書

インスリン受容体基質複合体の機能修飾を介したインスリン様活性制御法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25221204
研究機関東京大学

研究代表者

高橋 伸一郎  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (00197146)

研究分担者 伯野 史彦  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30282700)
伊藤 昭博  国立研究開発法人理化学研究所, 主任研究員研究室等, 専任研究員 (40391859)
佐伯 泰  公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 副参事研究員 (80462779)
梅原 崇史  国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, ユニットリーダー (20415095)
西原 真杉  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (90145673)
研究期間 (年度) 2013-05-31 – 2018-03-31
キーワード代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / 細胞内シグナル伝達 / 増殖 / がん / 翻訳 / スプライシング
研究実績の概要

我々は、インスリン/インスリン様成長因子(IGF)の重要なシグナル伝達因子であるインスリン受容体基質(IRS)が、インスリン/IGF刺激非依存的に細胞内で多種類のIRS結合タンパク質(IRSAPと命名)と相互作用し、巨大な分子複合体(IRSomeと命名)を形成しており、他の因子の刺激や生体が置かれた生理状態に応答してIRSomeの構成タンパク質がダイナミックに変化し、インスリン/IGFシグナル・生理活性を変化させていることを発見した。
本年度は、IRS-2と相互作用する脱ユビキチン化酵素として同定されたUSP9Xについて研究を進め、「脱ユビキチン化酵素USP9XがIRS-2の分解を抑制しIGFシグナルを正に制御し、このことが、前立腺がん細胞の足場非依存性増殖に必要である」ことを初めて示した。多くのがん細胞でIRSの過剰発現が報告されていることから、USP9Xが、がんの過増殖能・不死化能・浸潤能等を抑制するための新たな標的となる可能性が明らかとなった。AlphaScreenを用いたIRSとUSP9Xの相互作用を修飾する低分子化合物のスクリーニング系の構築を進めている。
また、IRSと複合体を形成しているタンパク質を網羅的な同定の結果、これらの中には、PABPC1、スプライシング関連タンパク質など、RNA代謝に関連する分子群が多数含まれていた。更にIRSは、snoRNAなどのRNA自身とも相互作用し、複合体にはRNAが含まれることも明らかとなった。IRS複合体に含まれるタンパク質やRNAの機能を解析した結果から、IRSが、RNAおよびRNA代謝関連タンパク質と相互作用することで、これまでに報告のない新しい機構により、種々のRNAのスプライシングやタンパク質の翻訳を制御している可能性を新しく提唱することができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

IRSに相互作用する新しいIRSAPの同定に成功し、これらのインスリン様活性の調節に果たす役割の解明が順調に進んでいる。さらに、驚いたことに、IRSが、RNAおよびRNA代謝関連タンパク質と相互作用することで、これまでに報告のない新しい機構により、種々のRNAのスプライシングやタンパク質の翻訳を制御し、その結果、インスリン様活性を調節することを発見したことは特記に値する。

今後の研究の推進方策

今回、同定・選択したIRSAPについて、IRSとの相互作用機構や生理活性発現機構の解明を、培養細胞系を用いてこれまでの方針で続行する。
引き続き、IRSと選択したIRSAPの相互作用を阻害する低分子化合物のスクリーニングについては、AlphaScreen系を導入し、理化学研究所基幹研究所が所有する化合物ライブラリーをハイスループットスクリーニングする。
IRSと選択されたIRSAPの相互作用を阻害した細胞・動物におけるインスリン様シグナル・インスリン様活性の解析についても、これまでの方針どおり、研究を進める。

  • 研究成果

    (38件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (5件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 謝辞記載あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (22件) (うち国際学会 8件、 招待講演 8件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] University of Michigan/University of Missouri(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Michigan/University of Missouri
  • [国際共同研究] Cajal Institute(Spain)

    • 国名
      スペイン
    • 外国機関名
      Cajal Institute
  • [国際共同研究] Karolinska Institute(Sweden)

    • 国名
      スウェーデン
    • 外国機関名
      Karolinska Institute
  • [国際共同研究] University of Applied Sciences(Austria)

    • 国名
      オーストリア
    • 外国機関名
      University of Applied Sciences
  • [国際共同研究] University of College Cork(Ireland)

    • 国名
      アイルランド
    • 外国機関名
      University of College Cork
  • [雑誌論文] アミノ酸シグナルを利用した高品質食資源の開発技術の確立2016

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎、潮秀樹、加藤久典、伯野史彦、柴田重信、竹中麻子、豊島由香、勝俣昌也、中島一喜
    • 雑誌名

      JATAFFジャーナル

      巻: 4 ページ: 4

  • [雑誌論文] インスリン受容体基質を含む巨大分子複合体を介した新しいインスリン様活性調節機構2016

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎、福嶋俊明、安藤康年、伯野史彦
    • 雑誌名

      バイオサイエンスとインダストリー

      巻: 74 ページ: 21-25

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] TNF-aInduced Repression of GKAP42 Protein Levels through cGK-Ia Activity Causes Insulin Resistance in 3T3-L1 Adipocytes.2015

    • 著者名/発表者名
      Ando Y, Shinozawa Y, Iijima Y, Ooi Y, Watanaka Y, Chida K, Hakuno F, Takahashi S-I.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 290 ページ: 5881-5892

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.624759

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Analysis of insulin receptor substrate (IRS) signaling dynamics on micro-structured surfaces2015

    • 著者名/発表者名
      Lanzerstorfer P*, Yosuke Yoneyama Y, Hakuno F, Muller U, Hoglinger O, Takahashi S-I, Weghuber J
    • 雑誌名

      FEBS J

      巻: 282 ページ: 987-1005

    • DOI

      10.1111/febs.13213

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The novel functions of high-molecular-mass complexes containing insulin receptor substrates in mediation and modulation of insulin-like activities: Emerging concept of diverse function by IRS-associated proteins2015

    • 著者名/発表者名
      Hakuno F, Fukushima T, Yoneyama Y, Kame H, Ozoe A, Yoshihara H, Yamanaka D, Shibano T, Sone-Yonezawa M, Yu B-C, Chida K, Takahashi S-I
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 6 ページ: 73

    • DOI

      10.3389/fendo.2015.00073

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] LUBAC formation is impaired in the livers of mice with MCD-dependent non-alcoholic steatohepatitis2015

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Y, Bajatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S-I, Tsuchiya Y, Kamata H, Togunaga F, Iwai K, Asano T.
    • 雑誌名

      Mediators of Inflammation

      巻: Article ID 125380 ページ: 10

    • DOI

      10.1155/2015/125380

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rapid increases of fibroblast growth factor 21 under protein malnutrition and its impact on growth and lipid metabolism2015

    • 著者名/発表者名
      Ozaki Y, Saito K, Nakazawa K, Konishi M, Itoh N, Hakuno F, Takahashi S-I, Kato H, Takenaka A
    • 雑誌名

      Brit. J. Nutr.

      巻: 114 ページ: 1410-8

    • DOI

      10.1017/S0007114515002846

  • [学会発表] インスリン受容体基質がcap非依存的翻訳促進に果たす新規機能2016

    • 著者名/発表者名
      中沖優里、尾添淳文、曽根芽里、山中大介、福嶋俊明、片岡直行、浅野知一郎、千田和広、伯野史彦、高橋伸一郎
    • 学会等名
      日本農芸化学会2016年度大会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道、札幌市)
    • 年月日
      2016-03-27 – 2016-03-30
  • [学会発表] アミノ酸シグナルを利用した臓器特異的な脂肪蓄積技術の確立とその利用2016

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎、潮秀樹、加藤久典、柴田重信、竹中麻子、鈴木由香、勝俣昌也、中島一喜、塩谷隆二
    • 学会等名
      知の集積と活用の場産学官連携協議会ポスターセッション
    • 発表場所
      東京海洋大学越中島キャンパス八十五周年記念会館(東京都、江東区)
    • 年月日
      2016-03-07
  • [学会発表] 栄養情報と成長を繋ぐホルモン、インスリン様ペプチド2016

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      第30回東北成長障害・成長因子研究会
    • 発表場所
      仙台国際ホテル(宮城県、仙台市)
    • 年月日
      2016-03-05
    • 招待講演
  • [学会発表] インスリン受容体基質に相互作用するタンパク質2016

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      東北大学医学部セミナー
    • 発表場所
      東北大学医学部(宮城県、仙台市)
    • 年月日
      2016-03-04
    • 招待講演
  • [学会発表] アミノ酸シグナルとインスリン様シグナル: 低タンパク質栄養状態に応答した代謝調節の分子機構と高品質畜産物開発技術への利用2016

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      動物・飼料に関する月例研究会
    • 発表場所
      馬事畜産会館(東京都、中央区)
    • 年月日
      2016-01-22
    • 招待講演
  • [学会発表] 巨大なシグナル分子複合体IRSomeがインスリン活性の調節に果たす新しい役割2015

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎、伯野史彦、安藤康年
    • 学会等名
      BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学大会合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県、神戸市)
    • 年月日
      2015-12-02
  • [学会発表] セリン/スレオニンホスファターゼPP1/PP2Aがインスリン受容体基質のリン酸化と分解の調節に果たす役割2015

    • 著者名/発表者名
      稲光智美、米山鷹介、千田和広、伯野史彦、高橋伸一郎
    • 学会等名
      BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学大会合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県、神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] クラスリンアダプタータンパク質AP-2との相互作用を介したIRS-1によるIGF-I受容体エンドサイトーシスの新規フィードバック制御機構2015

    • 著者名/発表者名
      米山鷹介、千田和広、伯野史彦、高橋伸一郎
    • 学会等名
      BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学大会合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県、神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] 筋分化過程でIRS-1の発現量の違いが細胞競合を引き起こす2015

    • 著者名/発表者名
      臼井杏美、米山鷹介、千田和広、高橋伸一郎、伯野史彦
    • 学会等名
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学大会合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県、神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] Metabolic diseases, metabolic syndrome, metabolomics, and aging2015

    • 著者名/発表者名
      BuChin Yu, TingYu Liu, Yasutoshi Ando, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Fumihiko Hakuno, Kazuhiro Chida and Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学大会合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県、神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] GLUT4のセリンリン酸化が糖膜透過能に果たす役割2015

    • 著者名/発表者名
      渡部千尋, 久保真実子, 米澤(曽根)芽里, 伯野史彦, 高橋伸一郎
    • 学会等名
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学大会合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県、神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] Insulin Receptor Substrate-Associated Proteins: The keys to regulate insulin-like actions2015

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Invited lecture hosted by Dr. Rosemary O’Connor at University College Cork
    • 発表場所
      University College Cork (Cork, Ireland)
    • 年月日
      2015-09-29
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Insulin receptor substrates- associated proteins which are related with insulin resistance2015

    • 著者名/発表者名
      Bu-Chin Yu, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      International Seminar: Current boundaries of the expanding landscape of insulin-like activities and beyond
    • 発表場所
      Cajal Institute (Madrid, Spain)
    • 年月日
      2015-09-24 – 2015-09-26
    • 国際学会
  • [学会発表] Fatty liver caused by acute amino acid deficiency2015

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Nishi, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      International Seminar: Current boundaries of the expanding landscape of insulin-like activities and beyond
    • 発表場所
      Cajal Institute (Madrid, Spain)
    • 年月日
      2015-09-24 – 2015-09-26
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulation of alternative splicing of insulin receptor RNA by insulin receptor substrate2015

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      International Seminar: Current boundaries of the expanding landscape of insulin-like activities and beyond
    • 発表場所
      Cajal Institute (Madrid, Spain)
    • 年月日
      2015-09-24 – 2015-09-26
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Negative feedback regulation of IGF-I receptor internalization by insulin receptor substrates2015

    • 著者名/発表者名
      Fumihiko Hakuno, Yousuke Yoneyama, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      International Seminar: Current boundaries of the expanding landscape of insulin-like activities and beyond
    • 発表場所
      Cajal Institute (Madrid, Spain)
    • 年月日
      2015-09-24 – 2015-09-26
    • 国際学会
  • [学会発表] IGF-I研究の最前線2015

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      GH/IGF-I & longevity
    • 発表場所
      虎ノ門ヒルズフォーラム(東京都、港区)
    • 年月日
      2015-09-13
    • 招待講演
  • [学会発表] アミノ酸シグナルを利用した白肝の生産技術の開発-なぜ、動物のタンパク質栄養状態の悪化は成長遅滞と肝脂肪蓄積を引き起こすか2015

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      第55回澱粉研究懇談会
    • 発表場所
      ホテルラヴィエ川良(神奈川県、伊東市)
    • 年月日
      2015-06-05
    • 招待講演
  • [学会発表] インスリン様活性から見たクワシオルコル2015

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      第15回新生児栄養フォーラム
    • 発表場所
      飯田橋レインボービル(東京都、新宿区)
    • 年月日
      2015-05-31
    • 招待講演
  • [学会発表] Effect of branched-chain amino acids on insulin secretion during feeding2015

    • 著者名/発表者名
      Mami Horiuchi, Tomoya Takeda, Yori Ozaki, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi and Asako Takenaka
    • 学会等名
      12th Asian Congress of Nutrition
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県、横浜)
    • 年月日
      2015-05-14 – 2015-05-18
    • 国際学会
  • [学会発表] Insulin-induced acetyl-CoA carboxylase alpha is responsible for triglyceride accumulation in primary hepatocytes of low protein diet-fed rats.2015

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Taguchi, Yuka Toyoshima, Reiko Tokita, Hisanori Kato, Shin-Ichiro Takahashi, Shiro Minami.
    • 学会等名
      12th Asian Congress of Nutrition
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県、横浜)
    • 年月日
      2015-05-14 – 2015-05-18
    • 国際学会
  • [学会発表] Protein malnutrition increases the amount and phosphorylation of 4E-binding protein 1 (4E-BP1) to accumulate lipid in rat liver2015

    • 著者名/発表者名
      Yuka Toyoshima, Reiko Tokita, Yusuke Taguchi, Fumiaki Yoshizawa, Shin-Ichiro Takahashi, Hisanori Kato, and Shiro Minami
    • 学会等名
      12th Asian Congress of Nutrition
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県、横浜)
    • 年月日
      2015-05-14 – 2015-05-18
    • 国際学会
  • [図書] Progress in Molecular Biology and Translational Science2016

    • 著者名/発表者名
      Girnita L, Takahashi S-I, Crudden C, Fukushima T, Worrall C, Furuta H, Yoshihara H, Hakuno F, Girnita A.
    • 総ページ数
      34
    • 出版者
      Elsevier Inc
  • [備考] 生体の生命維持に必須な細胞内シグナルの クロストークを科学する

    • URL

      http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/shingroup/index.html

  • [備考] 2型糖尿病の原因の一つであるインスリン抵抗性発生機構の一部を解明

    • URL

      http://www.a.u-tokyo.ac.jp/topics/2015/20150409-1.html

  • [備考] 動物の成長や細胞の増殖の新しい機能を発見

    • URL

      http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/novel-regulatory-mechanisms-of-animal-growth-and-cell-proliferation.html

URL: 

公開日: 2018-01-16   更新日: 2022-01-27  

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