| 研究課題/領域番号 |
25221204
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (00197146)
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| 研究分担者 |
伯野 史彦 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30282700)
伊藤 昭博 国立研究開発法人理化学研究所, 主任研究員研究室等, 専任研究員 (40391859)
佐伯 泰 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 副参事研究員 (80462779)
梅原 崇史 国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, ユニットリーダー (20415095)
西原 真杉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (90145673)
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| 研究期間 (年度) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| キーワード | 代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / 細胞内シグナル伝達 / 増殖 / がん / 翻訳 / スプライシング |
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| 研究実績の概要 |
我々は、インスリン／インスリン様成長因子（IGF）の重要なシグナル伝達因子であるインスリン受容体基質（IRS）が、インスリン／IGF刺激非依存的に細胞内で多種類のIRS結合タンパク質（IRSAPと命名）と相互作用し、巨大な分子複合体（IRSomeと命名）を形成しており、他の因子の刺激や生体が置かれた生理状態に応答してIRSomeの構成タンパク質がダイナミックに変化し、インスリン／IGFシグナル・生理活性を変化させていることを発見した。
本年度は、IRS-2と相互作用する脱ユビキチン化酵素として同定されたUSP9Xについて研究を進め、「脱ユビキチン化酵素USP9XがIRS-2の分解を抑制しIGFシグナルを正に制御し、このことが、前立腺がん細胞の足場非依存性増殖に必要である」ことを初めて示した。多くのがん細胞でIRSの過剰発現が報告されていることから、USP9Xが、がんの過増殖能・不死化能・浸潤能等を抑制するための新たな標的となる可能性が明らかとなった。AlphaScreenを用いたIRSとUSP9Xの相互作用を修飾する低分子化合物のスクリーニング系の構築を進めている。
また、IRSと複合体を形成しているタンパク質を網羅的な同定の結果、これらの中には、PABPC1、スプライシング関連タンパク質など、RNA代謝に関連する分子群が多数含まれていた。更にIRSは、snoRNAなどのRNA自身とも相互作用し、複合体にはRNAが含まれることも明らかとなった。IRS複合体に含まれるタンパク質やRNAの機能を解析した結果から、IRSが、RNAおよびRNA代謝関連タンパク質と相互作用することで、これまでに報告のない新しい機構により、種々のRNAのスプライシングやタンパク質の翻訳を制御している可能性を新しく提唱することができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
IRSに相互作用する新しいIRSAPの同定に成功し、これらのインスリン様活性の調節に果たす役割の解明が順調に進んでいる。さらに、驚いたことに、IRSが、RNAおよびRNA代謝関連タンパク質と相互作用することで、これまでに報告のない新しい機構により、種々のRNAのスプライシングやタンパク質の翻訳を制御し、その結果、インスリン様活性を調節することを発見したことは特記に値する。
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| 今後の研究の推進方策 |
今回、同定・選択したIRSAPについて、IRSとの相互作用機構や生理活性発現機構の解明を、培養細胞系を用いてこれまでの方針で続行する。
引き続き、IRSと選択したIRSAPの相互作用を阻害する低分子化合物のスクリーニングについては、AlphaScreen系を導入し、理化学研究所基幹研究所が所有する化合物ライブラリーをハイスループットスクリーニングする。
IRSと選択されたIRSAPの相互作用を阻害した細胞・動物におけるインスリン様シグナル・インスリン様活性の解析についても、これまでの方針どおり、研究を進める。
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