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2017 年度 実績報告書

インスリン受容体基質複合体の機能修飾を介したインスリン様活性制御法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25221204
研究機関東京大学

研究代表者

高橋 伸一郎  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (00197146)

研究分担者 伯野 史彦  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30282700)
伊藤 昭博  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 客員主管研究員 (40391859)
梅原 崇史  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, ユニットリーダー (20415095)
西原 真杉  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (90145673)
研究期間 (年度) 2013-05-31 – 2018-03-31
キーワード代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / 細胞内シグナル伝達 / 糖尿病
研究実績の概要

我々は、インスリン/インスリン様成長因子(IGF)の重要なシグナル伝達因子であるインスリン受容体基質(IRS)が、インスリン/IGF刺激非依存的に細胞内で多種類のIRS結合タンパク質(IRSAPと命名)と相互作用し、巨大な分子複合体(IRSomeと命名)を形成しており、他の因子の刺激や生体が置かれた生理状態に応答してIRSomeの構成タンパク質がダイナミックに変化し、インスリン/IGFシグナル・生理活性を変化させることを発見した。特に、脂肪細胞では、IRS-1はDGK (diacylglycerol kinase)ζとも結合するとGLUT4の細胞膜移行が促進され、糖取り込みが低下することが明らかになったため、IRS-1とDGKζの相互作用を阻害するような低分子化合物を、化合物ライブラリーをスクリーニングした。数種類の化合物の取得に成功したが、これらの化合物の一つで、TNFαなどサイトカイン処理によりインスリン抵抗性が生じている脂肪細胞を処理したところ、糖取り込みが増加、すなわちインスリン抵抗性の解除された。更に、高脂肪食を給餌したマウスにこの化合物を投与したところ、耐糖能が回復し、脂肪蓄積量も低下した。他の結果も合わせると、IRSとIRSAPの相互作用を制御することで、培養細胞・in vivoの両レベルでのインスリン様活性の調節が可能となり、インスリン様活性の異常が主因となる疾病を改善させることが証明された。本研究の一連の結果は、IRSはシグナル伝達分子としてだけでなく、スキャフォールドタンパク質としても機能しており、この機能の制御により、動物の健康な一生が可能となっていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (37件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 12件、 招待講演 5件) 備考 (5件)

  • [国際共同研究] University of Missouri/University of Michigan/University of North Carolina(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Missouri/University of Michigan/University of North Carolina
    • 他の機関数
      2
  • [国際共同研究] Flinders University/University of Sydney(オーストラリア)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      Flinders University/University of Sydney
  • [国際共同研究] Univ of Applied Sciences Upper Austria(オーストリア)

    • 国名
      オーストリア
    • 外国機関名
      Univ of Applied Sciences Upper Austria
  • [国際共同研究] Karolinska Institute(スウェーデン)

    • 国名
      スウェーデン
    • 外国機関名
      Karolinska Institute
  • [国際共同研究] Cajal Institute(スペイン)

    • 国名
      スペイン
    • 外国機関名
      Cajal Institute
  • [国際共同研究]

    • 他の国数
      5
  • [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation2019

    • 著者名/発表者名
      Ueda Koji、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ono Hiraku、Inoue Yuki、Inoue Masa-Ki、Mizuno Yu、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Takahashi Shin-Ichiro、Matsubara Akio、Asano Tomoichiro
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 10 ページ: 1637-1648

    • DOI

      10.18632/oncotarget.26691

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM162019

    • 著者名/発表者名
      Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T
    • 雑誌名

      Cell Rep

      巻: 26 ページ: 3221-3230

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.02.066

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] インスリン様シグナルと代謝制御性アミノ酸シグナル:次世代栄養学『AI Nutrition』の提唱2019

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎、伯野史彦、山中大介、中林靖、豊島由香、竹中麻子
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 37 ページ: 514-520

    • 査読あり
  • [雑誌論文] IRS-1 acts as an endocytic regulator of IGF-I receptor to facilitate sustained IGF signaling2018

    • 著者名/発表者名
      Yoneyama Yosuke、Lanzerstorfer Peter、Niwa Hideaki、Umehara Takashi、Shibano Takashi、Yokoyama Shigeyuki、Chida Kazuhiro、Weghuber Julian、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 7 ページ: e32893

    • DOI

      10.7554/eLife.32893

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Serine Phosphorylation by mTORC1 Promotes IRS-1 Degradation through SCFβ-TRCP E3?Ubiquitin Ligase2018

    • 著者名/発表者名
      Yoneyama Yosuke、Inamitsu Tomomi、Chida Kazuhiro、Iemura Shun-Ichiro、Natsume Tohru、Maeda Tatsuya、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 5 ページ: 1-18

    • DOI

      10.1016/j.isci.2018.06.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line2018

    • 著者名/発表者名
      Furuta Haruka、Yoshihara Hidehito、Fukushima Toshiaki、Yoneyama Yosuke、Ito Akihiro、Worrall Claire、Girnita Ada、Girnita Leonard、Yoshida Minoru、Asano Tomoichiro、Komada Masayuki、Kataoka Naoyuki、Chida Kazuhiro、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 33871-33883

    • DOI

      10.18632/oncotarget.26049

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SM22α (Smooth Muscle Protein 22-α) Promoter-Driven IGF1R (Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor) Deficiency Promotes Atherosclerosis2018

    • 著者名/発表者名
      Sukhanov Sergiy、Higashi Yusuke、Shai Shaw-Yung、Snarski Patricia、Danchuk Svitlana、D’Ambra Veronica、Tabony Michael、Woods T. Cooper、Hou Xuwei、Li Zhaohui、Ozoe Atsufumi、Chandrasekar Bysani、Takahashi Shin-Ichiro、Delafontaine Patrice
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 38 ページ: 2306~2317

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.118.311134

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 40 YEARS OF IGF1: IGF1 receptor signaling pathways2018

    • 著者名/発表者名
      Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro
    • 雑誌名

      Journal of Molecular Endocrinology

      巻: 61 ページ: T69~T86

    • DOI

      10.1530/JME-17-0311

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 解説 アミノ酸の新機能:血中プロファイルに応じた脂質代謝の変動2018

    • 著者名/発表者名
      西宏起、伯野史彦、高橋伸一郎
    • 雑誌名

      バイオサイエンスとインダストリー

      巻: 76 ページ: 467-471

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 成長ホルモンは,実は「異化ホルモン」である2018

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎、伯野史彦
    • 雑誌名

      成長代謝

      巻: 9 ページ: 1-4

    • 査読あり
  • [学会発表] 進化から学ぶ動物の一生に果たすインスリン様ペプチドの役割2019

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      日本抗加齢医学会 専門医・指導士認定委員会講習会
    • 招待講演
  • [学会発表] Roles of IRS-1-Induced Cell Competition in Myogenic Differentiation.2019

    • 著者名/発表者名
      Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Rbfox2 protein mediates exon 11 inclusion in insulin receptor alternative splicing in hepatoma cells2019

    • 著者名/発表者名
      Naoyuki Kataoka, Takahito Nakura, Atsufumi Ozoe, Yuka Narita, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, and Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Dietary arginine deficiency increases lipid content in the liver through a decrease in adenine nucleotide metabolites2019

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Daisuke, Hiroki Nishi, Yuki Goda, Mikako Kumano, Haruka Nagata, Sakiko Taniguchi, Koichi Ito, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Function of pyrroline-5-carboxylate reductase 2 (PYCR2) which associates with insulin receptor substrate (IRS) 2 in cell survival in neuroblastoma cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Eisuke Kaba, Meri Sone-Yonezawa, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Ornithine regulates gluconeogenic gene expression independently from well-established hormonal signaling pathways in hepatocytes2019

    • 著者名/発表者名
      Sara Fukushima, Mikako Kumano, Hiroki Nishi, Daisuke Yamanaka, Yuki Goda, Yuka Toyoshima, Asako Takenaka, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Mechanisms underlying hepatic steatosis induced by total dietary amino acid deficiency and arginine only deficiency; Novel amino acid signals inducing insulin-like activities.2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Nishi, Daisuke Yamanaka, Yuki Goda, Haruka Nagata, Sara Fukushima, Yuka Toyoshima, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] The mechanism of cell competition induced by differential IRS-1 expression in myoblasts.2019

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke OKINO, Ami USUI, Fumihiko HAKUNO, Shin-Ichiro TAKAHASHI
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Somatomedins and I.2018

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichrio Takahashi
    • 学会等名
      Amgen Scholars Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Two Years in IGF Research 2016-20182018

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      The 9th GRS-IGF International Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Effects of Amino Acids on Hepatic Gene Expression of Insulin-like Growth Factor-I2018

    • 著者名/発表者名
      Haruka Nagata, Daisuke Yamanaka, Hiroki Nishi, Yuuki Gouda, Mikako Kumano, Yuka Toyoshima, Asako Takenaka, Naoyuki Kataoka, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      The 9th GRS-IGF International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] The difference of IRS-1 protein expression level caused cell competition2018

    • 著者名/発表者名
      Fumihiko Hakuno, Ami Usui, Hiroyasu Kamei, Ryosuke Okino, Yosuke Yoneyama, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      The 9th GRS-IGF International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Distinct pathways of GH and TNF-a for suppression of insulin-dependent glucose uptake2018

    • 著者名/発表者名
      Lisa Nakata, Meri Yonezawa-Sone, Tomomi Ogata, Kouhei Kasahara, Naoyuki Kataoka, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      The 9th GRS-IGF International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] アミノ酸シグナルとインスリン様シグナルによる物質代謝の調節2018

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      第39回日本基礎老化学会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] アルギニン不足は肝臓におけるアデニンヌクレオチド代謝経路化合物の減少を介して肝臓脂肪量を増加させる2018

    • 著者名/発表者名
      山中大介, 西宏起, 合田祐貴, 熊野未佳子, 長田悠加, 谷口紗貴子, 伊藤公一, 伯野史彦, 高橋伸一郎
    • 学会等名
      第12回アミノ酸学会
  • [学会発表] Insulin receptor substrate (IRS)1を過剰発現した筋芽細胞で観察される細胞競合の発生メカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      沖野良輔、臼井杏美、伯野史彦、高橋伸一郎
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [備考] 生体の生命維持に必須な 細胞内シグナルのクロストークを科学する

    • URL

      http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/

  • [備考] NHK 高校講座:生物基礎 第3回「生命活動を支える代謝」

    • URL

      http://www.nhk.or.jp/kokokoza/tv/seibutsukiso/

  • [備考] NHK 高校講座:生物基礎 第22回「ホルモンによる調節(1)血液によって送られる司令」

    • URL

      http://www.nhk.or.jp/kokokoza/tv/seibutsukiso/

  • [備考] NHK 高校講座:生物基礎 第23回「ホルモンによる調節(2)ホルモン分泌量の調節」

    • URL

      http://www.nhk.or.jp/kokokoza/tv/seibutsukiso/

  • [備考] NHK 高校講座:生物基礎 第24回「血糖値の調節」

    • URL

      http://www.nhk.or.jp/kokokoza/tv/seibutsukiso/

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公開日: 2019-12-27  

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