研究課題
本研究の中心テーマである幹細胞維持の主要三因子である１）低増殖（p57が関与）、２）低代謝（Fbxw7が関与）、３）低酸化（Fbxl5が関与）のうち、p57、Fbxw7、Fbxl5全てのコンディショナルノックアウトマウスの作製の前段階となるFloxアリルノックインマウスの作製を完了した。またこれらをMx-1 Cre（骨髄特異的）、Villin-Cre（腸管細胞特異的）、Nestin-Cre（神経細胞特異的）、Alb-Cre（肝細胞特異的）等のCreトランスジェニックマウスと交配し、組織特異的なコンディショナルノックアウトマウスを作製し、解析を行っている。既にFbxw7については、これらのコンディショナルノックアウトマウスは作製済みで初期解析も終了しており、報告済みである。これら三因子の中でも最も肝細胞に限局して発現するp57について、さらに詳細な解析を進めている。特に神経幹細胞において、p57遺伝子を条件的に破壊することによって、その幹細胞性が喪失することを明らかにした（論文準備中）。これは既に報告済みである血液幹細胞における知見と矛盾なく、p57の幹細胞における役割が機能的なものであることを裏付ける重要な知見である。また腸管幹細胞においても同様の知見を得つつある（未発表データ）。現在、もう一つの柱であるp57、Fbxw7、Fbxl5の発現解析を行っているが、予備的な研究ではこれらは階層的な関係にあることが判明しつつある（つまりp57発現細胞<Fbxw7発現細胞<Fbxl5発現細胞というように真部分集合となっている）。このことから、以前はp57、Fbxw7、Fbxl5の共通部分を対象に解析を進める予定であったが、今後はp57に着目して解析をすすめる予定である。
1: 当初の計画以上に進展している
元々の研究計画である「正常組織幹細胞におけるp57、Fbxw7、Fbxl5の機能解明」は順調に進展していることに加えて、がん幹細胞におけるこれらの分子機能の解明も予想外に進展した。またプロテオーム解析による知見も加わって、当初の計画よりもより重厚な成果が出つつある。
p57、Fbxw7、Fbxl5の発現解析によって、これらは階層的な関係にあることが判明しつつある（つまりp57発現細胞<Fbxw7発現細胞<Fbxl5発現細胞というように真部分集合となっている）ので、今後はp57を中心に解析をすすめる予定である。特にp57の腸管幹細胞における役割は興味深く、現在の中心的な仮説であるLgr5+細胞（CBC細胞）よりもp57+細胞はより上位に位置する静止期幹細胞である可能性が高く、従来の仮説を塗り替える発見につながることが期待される。これに加えて腸管腫瘍におけるp57+細胞の振る舞いについても、その発現パターンや遺伝子欠失の効果について検討を加えていきたい。さらにこの研究テーマの最終ゴールである「全身の幹細胞可視化」についても、現在遺伝子改変マウスを作製中であり、近い将来発表できる予定である。
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