WNKシグナルによる塩分ストレス応答の分子病態解明と治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25221306
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 内田 信一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50262184)
• 研究期間 (年度): 2013-05-31 – 2018-03-31
• キーワード: WNKキナーゼ / 塩分感受性高血圧 / 塩分ストレス / 次世代シークエンサー / 脂肪分化

研究実績の概要

本研究では、塩分ストレスが血圧・体液恒常性維持機構の破綻のみならず、全身の臓器障害を引き起こす分子病態を解明し、それに基づいた治療法の開発を目指した。
平成29年度では、特に以下の事項を明らかにした。
1) WNK4が脂肪細胞にも強く発現する事を明らかにしてきたため、WNK4の脂肪細胞での役割を追求した。その結果、WNK4は3T3-L1細胞において分化刺激後、脂肪分化のmaster regulatorと言われる転写因子群よりも早期にその発現が著明に増加し、脂肪分化初期のサイクリン活性化に寄与していることが明らかとなった。この現象はWNKの基質であるSPAK/OSR1には依存していない事から、新規のWNKのターゲットを介していることが示唆され、現在その基質を探索中である。またWNK4KOは高脂肪食に対して、白色脂肪量の増加が押さえられ、WNK4が塩のみならず脂肪の蓄積にも関与する事が明らかになったため、メタボリックシンドロームの有望な治療対象となる可能性を見出した。
2) 塩分負荷が各種細胞に与える影響を検討するため、WNK4の機能亢進を引き起こすノックインマウスに塩分をさらに負荷し、その結果起こる変化をRNAシークエンスで網羅的に解析した。その結果、腎臓で炎症細胞を誘引する作用を持ったケモカインの一種である CXCL9・10と、その受容体である CXCR3が塩分の過剰摂取で抑制されていることを発見した。このことは塩分負荷によってIFNg誘導性の免疫応答が腎臓で抑制され、その機序として塩分濃度の上昇が近位尿細管細胞の膜表面上におけるIFNg受容体の発現減少をもたらし、下流のJAK1/STAT1シグナルを抑制するという塩分負荷による新たな免疫抑制機構を発見した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] AKAPs-PKA disruptors increase AQP2 activity independently of vasopressin in a model of nephrogenic diabetes insipidus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Fumiaki、Mori Shuichi、Yui Naofumi、Morimoto Tetsuji、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Sasaki Sei、Kondo Yoshiaki、Kagechika Hiroyuki、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 1411
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03771-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Na-Cl cotransporter-mediated chloride uptake contributes to hypertension and renal damage in aldosterone-infused rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Takahiro、Doi Shigehiro、Nakashima Ayumu、Doi Toshiki、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Masaki Takao
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00504.2016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney enlargement and multiple liver cyst formation implicate mutations in PKD1/2 in adult sporadic polycystic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru T.、Mori T.、Sekine A.、Mandai S.、Chiga M.、Kikuchi H.、Ando F.、Mori Y.、Nomura N.、Iimori S.、Naito S.、Okado T.、Rai T.、Hoshino J.、Ubara Y.、Uchida S.、Sohara E.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cge.13249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin increases urinary sodium excretion by reducing phosphorylation of the sodium-chloride cotransporter (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Hiroko、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Isobe Kiyoshi、Kikuchi Hiroaki、Yamamoto Kouhei、Fujimaru Takuya、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 85 ページ: 23～31
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of ClC-K and barttin in low potassium-induced sodium chloride cotransporter activation and hypertension in mouse kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Wang Yuanlong、Mandai Shintaro、Furusho Taisuke、Takahashi Daiei、Zeniya Moko、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Bioscience Reports 巻: 38 ページ: BSR20171243
  • DOI: 10.1042/BSR20171243
  • 査読あり
• [雑誌論文] The proteasome inhibitor bortezomib attenuates renal fibrosis in mice via the suppression of TGF-β1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Zeniya Moko、Mori Takayasu、Yui Naofumi、Nomura Naohiro、Mandai Shintaro、Isobe Kiyoshi、Chiga Motoko、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 13086
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13486-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] WNK4 is indispensable for the pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II caused by mutant KLHL3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Susa Koichiro、Sohara Eisei、Takahashi Daiei、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 491 ページ: 727～732
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.07.121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-Repositioning Screening for Keap1-Nrf2 Binding Inhibitors using Fluorescence Correlation Spectroscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Yuki、Mori Takayasu、Ishigami-Yuasa Mari、Kikuchi Eriko、Takahashi Daiei、Zeniya Moko、Nomura Naohiro、Mori Yutaro、Araki Yuya、Ando Fumiaki、Mandai Shintaro、Kasagi Yuri、Arai Yohei、Sasaki Emi、Yoshida Sayaka、Kagechika Hiroyuki、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 3945
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04233-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salt suppresses IFNγ inducible chemokines through the IFNγ-JAK1-STAT1 signaling pathway in proximal tubular cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai Yohei、Takahashi Daiei、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Oda Mayumi、Ko Shigeru B. H.、Ko Minoru S. H.、Mandai Shintaro、Nomura Naohiro、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 46580～46580
  • DOI: 10.1038/srep46580
• [雑誌論文] Loop diuretics affect skeletal myoblast differentiation and exercise-induced muscle hypertrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Mandai Shintaro、Furukawa Susumu、Kodaka Manami、Hata Yutaka、Mori Takayasu、Nomura Naohiro、Ando Fumiaki、Mori Yutaro、Takahashi Daiei、Yoshizaki Yuki、Kasagi Yuri、Arai Yohei、Sasaki Emi、Yoshida Sayaka、Furuichi Yasuro、Fujii Nobuharu L.、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 46369～46369
  • DOI: 10.1038/srep46369
• [雑誌論文] Impaired degradation of medullary WNK4 in the kidneys of KLHL2 knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasagi Yuri、Takahashi Daiei、Aida Tomomi、Nishida Hidenori、Nomura Naohiro、Zeniya Moko、Mori Takayasu、Sasaki Emi、Ando Fumiaki、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 487 ページ: 368～374
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.068
• [雑誌論文] WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Daiei、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Tanaka Miyako、Chiga Motoko、Inoue Yuichi、Nomura Naohiro、Zeniya Moko、Ochi Hiroki、Takeda Shu、Suganami Takayoshi、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 18 ページ: 118～127
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.011
• [学会発表] 家族歴のない成人多発性腎嚢胞患者における網羅的遺伝子解析を用いた遺伝子診断と臨床所見の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤丸拓也, 森崇寧, 関根章成, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 野村尚弘, 飯盛聡一郎, 内藤省太郎, 岡戸丈和, 頼建光, 星野純一, 乳原善文, 蘇原映誠, 内田信一
  • 学会等名: 第28回バゾプレシン研究会
• [学会発表] Association between Body Mass Index and In-hospital Mortality in Emergently Hospitalized Dialysis-Independent CKD Patients; A Nationwide Retrospective Cohort Study in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kikuchi, Eiichiro Kanda, Fumiaki Ando, Hidehiko Sato, Kiyoshi Isobe, Takayasu Mori, Soichiro Iimori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Eisei Sohara, Tomokazu Okado, Shinichi Uchida, Kiyohide Fushimi and Tatemitsu Rai
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Role of ClC-K and Barttin in Low-Potassium induced Sodium-Chloride Cotransporter Activation and Hypertension in Mouse Kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Naohiro Nomura, Wakana Shoda, Yuanlong Wang, Daiei Takahashi, Moko Zeniya, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic diagnosis of adult polycystic kidney disease with no family history (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Akinari Sekine, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi, Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Naohiro Nomura, Soichiro Iimori, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Junichi Hoshino, Yoshifumi Ubara, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 高カリウムはカリシニューリンを活性化しNa-Cl共輸送体(NCC)を脱リン酸化して尿中カリウム排泄を促進する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 正田若菜, 野村尚弘, 安藤史顕, 森雄太郎, 森崇寧, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一.
  • 学会等名: 第27回バゾプレシン研究会.
• [学会発表] CIC-Kチャネルはカリウム摂取不足時のNCC活性化と血圧上昇に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 野村 尚弘, 正田 若菜, 高橋 大栄, 銭谷 慕子, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] WNK4は脂肪細胞分化の制御因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋大栄, 森崇寧, 蘇原映誠. 田中都, 千賀宗子, 井上佑一, 野村尚弘, 銭谷慕子, 越智広樹, 竹田秀, 菅波孝祥, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ループ利尿薬はマウス骨格筋細胞分化および運動による筋肥大効果を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 萬代新太郎, 古川晋, 小高愛未, 畑裕, 森崇寧, 野村尚弘, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 塩は近位尿細管細胞においてJAK/STAT系を介してIFNgamma関連ケモカインを抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 新井洋平, 蘇原映誠, 高橋大栄, 浅野謙一, 田中正人, 小田真由美、洪繁、洪実, 萬代新太郎, 野村尚弘, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた遺伝性腎疾患の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠, 森崇寧, 内田信一.
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 変異CUL3によるPHAIIの発症にはKLHL3の発現低下が関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田紗矢香, 蘇原映誠, 荒木雄也, 笠木祐里, 佐々木絵美, 須佐紘一郎, 森崇寧, 井上佑一, 磯部清志, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 次世代シークエンサーにおける嚢胞性腎疾患遺伝子診断パネルの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 野村尚弘, 内藤省太郎, 岡戸丈和, _建光, 内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 保存期慢性腎臓病患者におけるサルコペニアの危険因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川聖子, 内藤省太郎, 銭谷慕子, 高橋大栄, 佐藤英彦, 飯盛聡一郎, 野村尚弘, 蘇原映誠, 神田英一郎, 岡戸丈和, 頼建光, 内田信一.
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] KLHL2は腎臓でWNK4蛋白の分解を行う (2017)
  • 著者名/発表者名: 笠木祐里,蘇原映誠,相田知海,高橋大栄,西田秀範,野村尚弘,銭谷慕子,森崇寧,佐々木絵美,安藤史顕,頼建光,内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] WNK1はマクロファージにおけるLPS誘導性サイトカイン産生を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 新井洋平, 蘇原映誠, 浅野謙一, 田中正人, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 新規腎線維化改善薬としてのbortezomibの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 銭谷慕子, 森崇寧, 油井直史, 野村尚弘, 千賀宗子, 高橋大栄, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Association between Body Mass Index and In-hospital Mortality in Emergently Hospitalized Dialysis-Independent CKD Patients; A Nationwide Retrospective Cohort Study in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kikuchi, Eiichiro Kanda, Fumiaki Ando, Hidehiko Sato, Kiyoshi Isobe, Takayasu Mori, Soichiro Iimori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Eisei Sohara, Tomokazu Okado, Shinichi Uchida, Kiyohide Fushimi and Tatemitsu Rai
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Role of ClC-K and Barttin in Low-Potassium induced Sodium-Chloride Cotransporter Activation and Hypertension in Mouse Kidney (2017)
  • 著者名/発表者名: Naohiro Nomura, Wakana Shoda, Yuanlong Wang, Daiei Takahashi, Moko Zeniya, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Translational researches in the field of water and electrolyte disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Uchida
  • 学会等名: The annual meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genomic background of adult polycystic kidney disease patients without a family history (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Akinari Sekine, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi , Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Junichi Hoshino, Yoshifumi Ubara, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] A High Salt Diet Suppressed CXCL9 and CXCL10 in Proximal Tubules through the IFNγ-JAK1-STAT1 Signaling Pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Arai, Shinichi Uchida et al.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Decreased protein expression of KLHL3 is involved in the pathogenesis of PHAII caused by CUL3 mutation in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Yoshida, Yuya Araki, Takayasu Mori, Emi Sasaki, Yuri Kasagi, Kiyoshi Isobe, Koichiro Susa, Yuichi Inoue, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida，Eisei Sohara.
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting of American Society of Nephrology.
  • 国際学会
• [学会発表] Generation and Analysis of KLHL2 Knockout Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuri Kasagi, Daiei Takahashi, Tomomi Aida, Hidenori Nishida, Naohiro Nomura, Moko Zeniya, Takayasu Mori, Emi Sasaki, Fumiaki Ando, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] WNK4 Deletion Inhibits Adipogenesis In Vitro and In Vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Daiei Takahashi, Shinichi Uchida
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科学
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/index.html