健康長寿のための普遍的代謝調節経路の包括的研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25221307
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究期間 (年度): 2013-05-31 – 2018-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 寿命 / カロリー制限 / AdipoR活性化薬

研究概要

過食・運動不足による肥満を基盤病態とするメタボリックシンドローム・糖尿病・心血管疾患・癌・アルツハイマー病が激増している。そのような現状に対し、栄養状態に対する生体反応を適切にコントロールすることによって寿命の延長や若さを維持することが可能だと考えられ、健康長寿を実現する方法が待望されている。我々はごく最近、抗糖尿病ホルモンであるアディポネクチン/アディポネクチン受容体（AdipoR）シグナルが新規の寿命決定に深く関わる重要なシグナルであることを明らかにし、その活性化薬の取得にも成功している。本研究課題では、それらのシーズを活かし、下記の（１）から（３）を目的とし、研究を推進した。
（１）「寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法（栄養素の量と質）を明らかにする 」 カロリー制限を一定とした上で、炭水化物、タンパク 質、脂質の割合を変動させ、様々な栄養条件下におけるマウスの寿命を検討する実験をスタートした。定期的に全身の糖・脂質代謝への影響に関するデータを取得し、寿命に対する観察を継続している。
（２）「健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する」 AdipoR 各種遺伝子改変マウスとAdipoR活性化薬投与を組み合わせ、それぞれの代謝に重要な組織におけるメタボローム解析、トランスクリプトーム解析を開始した。
（３）「代謝制御経路を基盤とした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する」AdipoR活性化低分子化合物について、世界初の報告であり、その概念と作用について、論文発表した（Nature, 2013）。さらに新たに取得・選抜したAdipoR活性化低分子化合物について、さらに有効性の高いものの取得・選抜を進めた。新たに作製したヒトAdipoR発現マウスにAdipoR活性化低分子化合物を実際に投与し、抗生活習慣病の効果を検討し、ヒトへの有効性について検証した。

現在までの達成度 (区分)

理由

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Adiponectin and its receptors: Implications for obesity-associated diseases and longevity (2014)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Okada-Iwabu M, Iwabu M
  • 雑誌名: Lancet Diabetes Endocrinol. 巻: 2 ページ: 8-9
  • DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70120-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin receptors: A review of their structure, function and how they work (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kadowaki T
  • 雑誌名: Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: 28 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.beem.2013.09.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TCF7L2 in pancreatic beta cells playscrucial roles in glucose homeostasis by regulating beta-cell mass. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamoto I, Kubota N, Nakaya K, Kumagai K, Hashimoto S, Kubota T, Inoue M, Kajiwara E, Katsuyama H, Obata A, Sakurai Y, Iwamoto M, Kitamura T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 542-553
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3131-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity (2013)
  • 著者名/発表者名: Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Iwabu M, Honma T, Hamagami K, Matsuda K, Yamaguchi M, Tanabe H, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Ogata H, Tokuyama K, Ueki K, Nagano T, Tanaka A, Yokoyama S, Kadowaki T
  • 雑誌名: Nature 巻: 503 ページ: 493-498
  • DOI: 10.1038/nature12656.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of endothelial insulin signaling in the regulation of glucose metabolism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Kubota N, Kadowaki T
  • 雑誌名: Rev. Endocr. Metab. Disord. 巻: 14 ページ: 207-216
  • DOI: 10.1007/s11154-013-9242-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor anagliptin ameliorates diabetes in mice with haploinsufficiency of glucokinase on a high-fat diet. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya K, Kubota N, Takamoto I, Kubota T, Katsuyama H, Sato H, Tokuyama K, Hashimoto S, Goto M, Jomori T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 62 ページ: 939-951
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2013.01.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies three novel loci for type 2 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Fujita H, Johnson TA, Yamauchi T, Yasuda K, Horikoshi M,..., Shojima N,..., Kaku K, Ito C, Watada H, Tanaka Y, Tobe K, Kashiwagi A, Kawamori R,..., Kamatani N, Kubo M, Maeda S, Kadowaki T
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 23 ページ: 239-246
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt399.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen shortage during fasting triggers liver-brain-adipose neurocircuitry to facilitate fat utilization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumida Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Nishi M, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Kubota M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Iizuka Y, Itaka K, Kataoka K, Shioda S, Niijima A, Yamada T, Katagiri H, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 ページ: 2316
  • DOI: 10.1038/ncomms3316.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein C-II deficiency with no rare variant in the APOC2 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takase S, Osuga J, Fujita H, Hara K, Sekiya M, Igarashi M, Takanashi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Ohta K, Kumagai M, Nishi M, Kubota M, Masuda Y, Taira Y, Okazaki S, Iizuka Y, Yahagi N, Ohashi K, Yoshida H, Yanai H, Tada N, Gotoda T, Ishibashi S, Kadowaki T, Okazaki H
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thromb. 巻: 20 ページ: 481-493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Body composition is main determinant for the difference in Type 2 diabetese pathophysiology between Japanese and Caucasians. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moller J, Pedersen M, Tanaka H, Ohsugi M, Overgaard R, Lynge J Almind K, Vasconcelos Nina-Maria, Poulsen P, Keller C, Ueki K, Ingwersen S, Pedersen B, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 37 ページ: 796-804
  • DOI: 10.2337/dc13-0598.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparative study of the binding modes of recently launched dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the active site. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nabeno M, Akahoshi F, Kishida H, Miyaguchi I, Tanaka Y, Ishii S, Kadowaki T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 434 ページ: 191-196
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sweat gland atrophy of the heel in diabetic patients with angiopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oe M, Sanada H, Nagase T, Minematsu T, Ohashi Y, Kadono T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: J. Clin. Nurs. 巻: 22 ページ: 289-292
  • DOI: 10.1111/j.1365-2702.2012.04267.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological pattern classification system for plantar thermography of patients with Diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Nagase T, Takehara K, Oe M, Ohashi Y, Amemiya A, Noguchi H, Ueki K, Kadowaki T, Sanada H
  • 雑誌名: J. Diabetes Sci. Technol. 巻: 7 ページ: 1102-1112
  • 査読あり
• [学会発表] Dysregulation of signal transduction systems underlying intractable disorders
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 40th IMSUT Founding Commemorative Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Diet Therapy in Diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 8th Asia Pacific conference on Clinical Nutrition
  • 発表場所: Chiba
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of adiponectin receptors in regulation of nutrient disposal and promising drug target for obesity-linked disease
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 1st Annual Helmholtz-Nature Medicine Diabetes Conference
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満に伴うインスリン抵抗性、2型糖尿病の分子機構に関する研究
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] The role of adiponectin receptor in insulin resistance and type 2 diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Boston Joslin International Symposium on Diabetes 2013
  • 発表場所: Boston, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired adiponectin receptor signaling in obesity-linked insulin resistance and shortened lifespan
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: International Symposium on Insulin Receptors and Insulin Action
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 招待講演
• [学会発表] Adiponectin in the development of type 2 diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: World Diabetes Congress 2013
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 招待講演
• [図書] 医療技術・機器のイノベーションと医療の質の向上 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 医療機器学
• [図書] 【糖尿病をめぐる話題と治療の現況】 糖尿病の分類と診断基準 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医学と薬学
• [図書] 【糖尿病療養のイノベーション 生活習慣病としての糖尿病】 病態に応じた糖尿病治療 糖尿病治療の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: 糖尿病UP-DATE