研究課題
ダウン症候群に高頻度に見られる急性巨核芽球系白血病の発症メカニズムを解明するため、以下のステップで研究を遂行した。1. マウスモデルによるストラテジー近年開発したマウス人工染色体（Mouse artificial chromosome:MAC）を用いて、トリソミーモデルマウスを作製することを目指した。１）昨年度までに作製したhChr21q-MACマウスを種々のマウス系統との交配により系統化した結果、BDF1系統において6世代以上継代することに成功した。２）種々の行動解析により正常マウスとの差を比較検討した結果、正常マウスに比べ優位に行動異常が観察された。３）血液学的異常を検索した結果、正常マウスに比べ、優位に血液学的異常が観察された。４）遺伝子発現解析の結果、組織特異的にヒト21番上の遺伝子の発現が観察された。５）保持率解析の結果、調べた全ての組織で導入したhChr21q-MACベクターが安定に保持されていることが確認された。2. ヒトES細胞によるストラテジー昨年度までに、トリソミー21ES(Ts21-ES)細胞を作製することに成功し、それらの細胞では血液分化異常が観察された。本年度は以下のステップで研究を実施した。１）上記血液分化異常のメカニズムを検索した。２）ヒト21番染色体を染色体工学技術を用いて改変し、種々のヒト21番染色体領域を持つトリソミーヒトES細胞を作製した。３）２）で構築したES細胞について、ヒト21番染色体特異的プローブを用いてFISH解析を行うことで、21番染色体断片のみが過剰に１本保持されたトリソミーES細胞を選別した。さらに、SCIDマウスの精巣に各細胞を移植し、テラトーマを作製することで、３胚葉に分化能を持つES細胞であるかを確認した。
2: おおむね順調に進展している
計画した２つのストラテジーについて、予定どうりに成果を上げることができたため。
ストラテジー1については、GATA1sマウス系統との交配により上記マウスを系統化し、血液学的解析により正常マウスとの差を比較検討する。また、ストラテジー2については今年度作製した種々のヒト21番染色体領域を持つトリソミーヒトES細胞を用いて血液分化異常のメカニズムについて検索し、ヒト21番上の原因遺伝子を探索するため、特定の遺伝子を破壊したヒト21番染色体領域を持つトリソミーヒトES細胞を作製する予定である。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (2件)
Cancers
巻: 8 ページ: 該当なし
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