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2015 年度 実績報告書

中枢神経回路の障害と修復を制御する生体システムの統合的研究

研究課題

研究課題/領域番号 25221309
研究機関大阪大学

研究代表者

山下 俊英  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10301269)

研究期間 (年度) 2013-05-31 – 2018-03-31
キーワード中枢神経 / 再生医学 / 神経科学
研究実績の概要

本研究において、マウス脳脊髄炎病態下で、Th17細胞がRGMを介して神経細胞および軸索の変性を直接誘導することを明らかにした。本知見はhelper T細胞による神経・軸索変性のメカニズムを初めて明らかにしたものである。さらに免疫系の関与として、ミクログリアの機能に関する研究を進めた。発達期の皮質脊髄路ニューロンの生存と誘導を脳の免疫系細胞であるミクログリアが支えていることを明らかにした。この研究を土台として、さらにミクログリアが軸索の経路に集積するメカニズムの解析を進め、候補分子を絞り込むことに成功した。本研究では、脈管系が中枢神経回路障害と機能回復過程をどのように制御するかについても検証している。中枢神経を傷害する様々な疾患によって炎症が惹起され、この炎症に伴い、新生血管が生成される。この新生血管が、皮質脊髄路の軸索枝形成の速度を速め、運動機能の回復を促進していることを、局所脊髄炎モデルを用いて突き止めていた。本研究ではさらに、新生血管から分泌される様々な因子が再髄鞘化を促進する効果をもつこと、pericyte lossを抑制することを明らかにした。以上の発見によって、神経回路の修復過程には、神経系以外の生体システムが重要な役割を演じているという新たなコンセプトを確立するとともに、その全体像の解明を順調に進めることができている。なかでも全身の多彩な臓器が神経回路の修復を制御するというエビデンスを得ることができたこと、また進行型多発性硬化症の分子標的を見いだすことができたことが特筆すべき成果である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初は免疫系と脈管系の関与を明らかにすることを目標としていたが、本研究期間において、さらに広範囲の生体システムが神経回路の修復に関わることを発見した。また本研究成果を基盤として、治療法のない難治性疾患に対する創薬研究へと繋がっていった。さらに血管系の関与について、複数の因子を同定し、これらの因子による神経回路修復機構を明らかにすることができた点は、当初の目標に向けて順調に研究が進んだものと自己評価する。これらの知見によって、神経回路の修復過程には、神経系以外の生体システムが重要な役割を演じているという新たなコンセプトを確立した。その規模は当初の予想よりも大きく、さらにダイナミックなものであった。本研究期間のうちにその全貌を明らかにしたいと考える。また免疫系で得られた成果の一部は、治療法がない進行型多発性硬化症に対する新たな治療法の開発に繋がった。これらは当初の目標を超える研究の進展であり、予定以上の成果が見込まれると考える。

今後の研究の推進方策

28年度以降においては、研究項目「病態形成と回復期における生体の反応の機序の解明」を行うことを当初の予定としている。すなわち、生体システムがどのように各細胞の活性化の時空間的ダイナミクスを生み出すのかという課題に取り組むこととしている。これには特定の免疫系細胞(特にT細胞)およびサイトカインが重要な役割を演じていると予測する。各細胞群のシーケンシャルな活性化を統御するメカニズムを明らかにすることも目標としている。27年度までに得られた研究成果を統合し、新たな生体システム制御の概念を構築することが到達目標である。当初の予定通りに、基本的な方針の変更はなく、本研究項目に着手し進めて行く予定である。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 謝辞記載あり 7件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 5件、 招待講演 15件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] ユトレヒト大学(オランダ)

    • 国名
      オランダ
    • 外国機関名
      ユトレヒト大学
  • [雑誌論文] Repulsive guidance molecule A suppresses angiogenesis.2016

    • 著者名/発表者名
      Harada, K., Fujita, Y. and Yamashita, T.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 469 ページ: 993-999

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.12.073

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Deletion of JMJD2B in neurons leads to defective spine maturation, hyperactive behavior, and memory deficits in mouse.2016

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara, K., Fujita, Y., Kasai, A., Onaka, Y., Hashimoto, H., Okada, H. and Yamashita, T.
    • 雑誌名

      Transl. Psychiatry

      巻: 6 ページ: e766

    • DOI

      10.1038/tp.2016.31

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] NME2 associates with PTP sigma to transduce signals from chondroitin sulfate proteoglycans.2016

    • 著者名/発表者名
      Hamasaki, H., Fujitani, M. and Yamashita, T.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 471 ページ: 522-527

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.02.042

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Microglia in central nervous system repair after injury.2016

    • 著者名/発表者名
      Jin, X. and Yamashita, T.
    • 雑誌名

      J. Biochem

      巻: 印刷中 ページ: -

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Lrig2 negatively regulates ectodomain shedding of axon guidance receptors by ADAM proteases.2015

    • 著者名/発表者名
      van Erp, S., van den Heuvel, D.M.A., Fujita, Y., Robinson, R.A., Hellemons, A.J., Adolfs, Y., Van Battum, E.Y., Blokhuis, A.M., Kuijpers, M., Demmers, J., Hedman, H., Hoogenraad, C.C., Siebold, C., Yamashita, T. and Pasterkamp, R.J.
    • 雑誌名

      Dev. Cell

      巻: 35 ページ: 537-552

    • DOI

      10.1016/j.devcel.2015.11.008

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Prostacyclin prevents pericyte loss and demyelination induced by lysophosphatidylcholine in the central nervous system.2015

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu, R., Kuroda, M., Matoba, K., Hsiaoyun, L., Takahashi, C., Koyama, Y. and Yamashita, T.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 290 ページ: 11515-11525

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.587253

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Acetylation of NDPK-D regulates its subcellular localization and cell survival.2015

    • 著者名/発表者名
      Fujita, Y., Fujiwara, K., Zenitani, S. and Yamashita, T.
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 10 ページ: e0139616

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0139616

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 中枢神経回路の障害と修復を制御する分子機構2016

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-03-09
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanisms of neural network reorganization under neurodegenrative disorders.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamashita, T.
    • 学会等名
      2016 Golden Helix Symposium
    • 発表場所
      Mansoura, Egypt
    • 年月日
      2016-01-15
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 中枢神経回路の障害と修復を制御する生体システム2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      Advans研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-12-12
    • 招待講演
  • [学会発表] 中枢神経障害後の神経回路再編成と機能回復のメカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      第2回再生医療とリハビリテーション研究会
    • 発表場所
      鹿児島
    • 年月日
      2015-12-05
    • 招待講演
  • [学会発表] Biological mechanisms of neural rewiring regulation in the central nervous system.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamashita, T.
    • 学会等名
      Special Seminar at Shriners Hospitals Pediatric Research Center, Temple University School of Medicine
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 年月日
      2015-11-13
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 中枢神経回路の障害と修復を制御するメカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      新潟大学大学院医歯学総合研究科大学院セミナー
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2015-11-05
    • 招待講演
  • [学会発表] 軸索変性を正と負に制御する分子機構2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      青森
    • 年月日
      2015-10-03
    • 招待講演
  • [学会発表] 中枢神経障害後の神経回路再編成と機能回復のメカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      第8回 上肢の神経機能回復セミナー
    • 発表場所
      角館
    • 年月日
      2015-09-19
    • 招待講演
  • [学会発表] Biological mechanisms of neural rewiring regulation in the central nervous system.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamashita, T.
    • 学会等名
      1st Asia-Oceanian Congress for NeuroRehabilitation
    • 発表場所
      Seoul, Korea
    • 年月日
      2015-09-04
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 神経炎症と神経変性:両者を制御する因子群の機能2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      第13回新潟多発性硬化症研究会
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2015-07-30
    • 招待講演
  • [学会発表] Biological mechanisms of neural rewiring regulation in the central nervous system2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2015-07-29
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳脊髄炎と血管新生を制御する因子2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      第36回日本炎症・再生医学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-07-22
    • 招待講演
  • [学会発表] RGMa regulates T cell responses and neurodegeneration in autoimmune encephalomyelitis.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamashita, T.
    • 学会等名
      Sendai Conference 2015
    • 発表場所
      Sendai, Japan
    • 年月日
      2015-07-11
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] RGMa modulates T cell responses and is involved in Th17 cell-induced neurodegeneration in autoimmune encephalomyelitis.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamashita, T.
    • 学会等名
      NCNP神経免疫国際シンポジウム
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 年月日
      2015-06-10
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Multiple sclerosis; neuroscience “Molecular mechanism of neurodegeneration induced by encephalomyelitis”2015

    • 著者名/発表者名
      山下俊英
    • 学会等名
      第56回日本神経学会学術大会 Neuroscience Frontier Symposium
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2015-05-21
    • 招待講演
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科分子神経科学

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molneu/index.html

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公開日: 2017-01-06  

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