人工多能性幹細胞由来がん幹細胞モデルを利用する根本的がん治療薬の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25242045
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 妹尾 昌治 岡山大学, 自然科学研究科, 教授 (90243493)
• 研究分担者: 笠井 智成 岡山大学, 自然科学研究科, 特別契約職員(講師) (30530191) ; 工藤 孝幸 岡山大学, 自然科学研究科, 助教 (00346412) ; 浜田 博喜 岡山理科大学, 理学部, 教授 (10164914) ; 水谷 昭文 岡山大学, 自然科学研究科, 助教 (50598331) ; 日沼 州司 千里金蘭大学, 生活科学部, 教授 (60550522) ; 加来田 博貴 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80362961) ; 村上 宏 岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (90260174)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2017-03-31
• キーワード: iPS細胞 / がん幹細胞 / 抗がん剤 / 根本的治療 / 細胞死

研究実績の概要

人工多能性幹細胞（iPS細胞）から独自の方法により作成するがん幹細胞モデルを利用して、がんを根本的に治療する方法論を確立することを目指した。本研究の成果から、がん幹細胞は複数の分化ステージを含む不均一な存在であると考えられ、血管新生も腫瘍内でこれを反映していることを明らかにした。さらには、膵管腺がんを形成するがん幹細胞の樹立に成功した。これらの知見を得て、がん幹細胞とそこから分化したがん細胞に焦点を当て、それらが相互に供授するニッチを視野に入れつつ、がんの根本的治療方法を探る方向を同時に試みた。
iPS細胞由来がん幹細胞（miPS-CSC）の1つとして樹立したmiPS-LLCcm細胞は、抗がん剤ダウノルビシンに対し感受性を示した。そこで、ダウノルビシンが誘導する細胞死機構の詳細を解析した。ダウノルビシンはmiPS-LLCcm細胞に対し典型的なDNAラダーを伴うアポトーシスを誘導し、その誘導経路はp53-ミトコンドリア経路であることが確認された。ダウノルビシンの薬効を示す標準として使用されるマウス白血病細胞株L1210細胞での細胞死経路の比較を行ったところ、L1210細胞ではダウノルビシン添加によるICADの分解は確認されず、DNAラダーの形成も少なかった。また、ヒトHela細胞ではICADの分解が確認されたが、DNAラダーの形成は確認されなかった。このことから、細胞特異的なアポトーシス経路、エンドヌクレアーゼの選択機構が存在することが推測され、がん幹細胞を標的とする治療薬の開発に向けた標的となりうると考えられる。
一方で、クルクミンを利用するがん幹細胞治療薬の開発に向け、基礎的な検討を進めた。クルクミンががん幹細胞の細胞死を誘導できる可能性、およびクルクミン・リポソーム複合体を形成させることにより治療に向けた有効性を示すことができた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Wayne State University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Wayne State University
• [雑誌論文] 球面自己組織化マップを用いたキナーゼパネルアッセイデータのクラスタリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤 孝幸、妹尾昌治
  • 雑誌名: 日本化学会情報化学部会誌 巻: 34 ページ: 2-5
  • DOI: http://doi.org/10.11546/cicsj.34.2
• [雑誌論文] Release of siRNA from Liposomes Induced by Curcumin (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Fujita, Yoshie Hiramatsu, Hideki Minematsu, Masaharu Somiya,Shun’ichi Kuroda, Masaharu Seno, and Shuji Hinuma
  • 雑誌名: Journal of Nanotechnology 巻: 2016 ページ: 6
  • DOI: Article ID 7051523
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] iPSC-derived cancer stem cells provide a model of tumor vasculature. (2016)
  • 著者名/発表者名: Prieto-Vila M, Yan T, Calle AS, Nair N, Hurley L, Kasai T, Kakuta H, Masuda J, Murakami H, Mizutani A, Seno M.
  • 雑誌名: Am J Cancer Res 巻: 6 ページ: 1906-1921
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new PDAC mouse model originated from iPSCs-converted pancreatic cancer stem cells (CSCcm). (2016)
  • 著者名/発表者名: Calle AS, Nair N, Oo AK, Prieto-Vila M, Koga M, Khayrani AC, Hussein M, Hurley L, Vaidyanath A, Seno A, Iwasaki Y, Calle M, Kasai T, Seno M
  • 雑誌名: Am J Cancer Res 巻: 6 ページ: 2799-2815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of Gene Expression Patterns among Artificially Developed Cancer Stem Cells Using Spherical Self-Organizing Map. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seno A, Kasai T, Ikeda M, Vaidyanath A, Masuda J, Mizutani A, Murakami H, Ishikawa T, Seno M
  • 雑誌名: Cancer Inform 巻: 15 ページ: 163-178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] iPSC derived CSC model with lung metastasis developed in the microenvironment of lung carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aung Ko Ko Oo, Tomonori Kasai, Arun Vaidyanath, H.B. Mahmud, Neha Nair, Anna S. Calle, Masaharu Seno.
  • 学会等名: ASCB annual meeting 2016
  • 発表場所: サンフランシスコ アメリカ
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞由来がん幹細胞におけるカスパーゼ-CAD非依存的アポトーシス (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾上稜馬、相澤一輝、増田潤子、谷口早紀、宗田龍幸、水谷昭文、妹尾昌治
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] ヒトiPS細胞から作製するがん幹細胞モデル (2016)
  • 著者名/発表者名: 五味 真知、星川 健太、岩崎 良章、笠井 智成、妹尾 昌治
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] 胚様体形成させたiPS細胞から誘導するがん幹細胞 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古賀 めぐみ, Anna Sanchez Calle, 岩崎 良章, 笠井 智成, 妹尾 昌治
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] 化学物質によるがん幹細胞誘導性メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本 拓馬, 佐々田 沙紀, 池田 雅志, Anna Sanchez Calle, 笠井 智成, 妹尾 昌治
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Daunorubicin induced caspase-independent apoptosis in a cancer stem model cell. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Mizutani, Kazuki Aizawa, Ryoma Onoue, Junko Masuda, Akimasa Seno, Arun Vaidyanath, Tomonari Kasai, Hiroshi Murakami, Masaharu Seno
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Exploration of Target Molecules and Related Pathways Affecting the Conversion of iPSCs into Cancer Stem Cells by Chemical Compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kudoh, Saki Sasada, Junko Masuda, Masashi Ikeda, Takuma Matsumoto, Anna Sanchez Calle, Neha Nair, Mami Asakura, Tomonari Kasai, Masaharu Seno
  • 学会等名: 第５回生命医薬情報学連合大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-10-01
• [学会発表] The significance of c-Kit proto-oncogene in iCSC-derived PDAC model (2016)
  • 著者名/発表者名: Anna Sanchez Calle, Kenta Hoshikawa, Neha Nair, Marta Prieto-Vila, Arun Vaidyanath, Tomonari Kasai, Masaharu Seno
  • 学会等名: AACR Annual meeting 2016
  • 発表場所: ニューオリンズ アメリカ
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer stem cells as the novel origin of cancer-associated fibroblast-like cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Neha Nair, Arun Vaidyanath, Kenta Hoshikawa, Anna Sanchez Calle, Tomonari Kasai, Masaharu Seno
  • 学会等名: AACR Annual meeting 2016
  • 発表場所: ニューオリンズ アメリカ
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • 国際学会