神経保護活性漢方薬成分のPET分子プローブ化

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25242070
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 鈴木 正昭 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 脳機能画像診断開発部, 研究員 (90093046)
• 研究分担者: 土居 久志 国立研究開発法人理化学研究所, その他部局等, その他 (00421818) ; 古山 浩子 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50402160) ; 石井 英樹 国立研究開発法人放射線医学総合研究所, その他部局等, 研究員 (80425610)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2016-03-31
• キーワード: PETプローブ / 11C,18F-標識化 / 認知症改善薬ギンゴライド＆ギンセノシド / グルコーストランスポーター / 高速メチル化 / クロスメタセシス

研究実績の概要

認知症治療薬として有効なイチョウ葉エキスおよび朝鮮人参の主要含有成分であるギンゴライドおよびギンセノシド類に着目し，生体内動態解析に向けた短寿命放射性核種11Cおよび18Fによる標識化を試みた。前年度までに，ベンジル化により脂溶性を高めたギンゴライドB（GB）誘導体は，PAF 受容体に対してGBよりも10倍高い結合親和性を有し，また相当する11C標識体はサル脳に取り込まれること及びP-gp阻害剤前投与によりラット脳内にも十分に蓄積されることが判明している。この脂溶性の向上の加え、さらなるGBの脳移行性の賦活のために、BBBに発現するグルコーストランスポーターの活用を企てた。本年度は未解決課題の研究と総括を行ったが、その結果、1)上記ベンジル化体の知見に基づき、新たにグルコース・三置換ベンゼンリンカー(ベンジル構造及び後に11C が導入できるCH3基を含有する)・ギンゴライドの3成分連結体の合成を企画し、実際、まず、三置換ベンゼンリンカーユニットを合成し、このリンカーとGB(及びGA)とを結合して三置換ベンゼンリンカー・GB (あるいはGA) 誘導体に導いた後、最後にグルコースを結合して目的とする3成分連結体の合成を達成した。脳内酵素により糖部位が脱離すれば活性本体が生じ、また、リンカー内の[11C]メチル化が達成されれば目的とするPETプローブが完成する; 2)朝鮮人参エキス中のギンセノシド類の11C標識化に関し、12-デヒドロジンセノシド類縁体であるdipterocarpolについて、クロスメタセシスを機軸にピナコールボロン酸エステル前駆体およびトリブチルスズ前駆体の合成が達成され、続く高速メチル化にも成功した。残すは実際の11C標識化のみとなったが、本課題は現在ホットラボにて検討中である。以上、当該研究にはかなりの紆余曲折があったが，いずれも大詰めを迎え、研究目的は概ね達成されていると総括された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of cyclooxygenase-1 in activated microglia during amyloid plaque progression: PET studies in Alzheimer’s disease model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Miho Shukuri, Aya Mawatari, Masahiro Ohno, Masaaki Suzuki, Hisashi Doi, Yasuyoshi Watanabe, and Hirotaka Onoe
  • 雑誌名: J. Nucl. Med. 巻: 57 ページ: 291-296
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.166116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of a Vpr-binding derivative for use as a novel HIV-1 inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyoji Hagiwara, Hideki Ishii, Tomoyuki Murakami, Shin-nosuke Takashima, Nopporn Chutiwitoonchai, Eiichi N Kadama, Kumi Kawai, Yasumitsu Kondoh, Kaori Honda, Hiroyuki Osada, Yasuo Tsunetsugu-Yokota, Masaaki Suzuki, Yoko Aida
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0145573
  • DOI: 10.137/jounal.pone.0145573.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toxic tau oligomer formation blocked by capping of cysteine residue with 1,2-dihydroxybenzene groups (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Soeda, Misato Yoshikawa, Akio Sumioka, Sumihiro Maeda, Hiroyuki Osada, Yasumitsu Kondoh, Akiko Saito, Tomihiro Miyasaka, Tetsuya Kimura, Masaaki Suzuki, Hiroko Koyama, Yuji Yoshiike, Hachiro Sugimoto, Yasuo Ihara, and Akihiko Takashima
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 6 ページ: 10216
  • DOI: 10.1038/ncomms10216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of 11C-labeled thiamine and fursulthiamine for in vivo molecular imaging of vitamin B1 and its prodrug using positron emission tomography (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Doi, Aya Mawatari, Masakatsu Kanazawa, Satoshi Nozaki, Yukihiro Nomura, Takahito Kitayoshi, Kouji Akimoto, Masaaki Suzuki, Shinji Ninomiya, Yasuyoshi Watanabe
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 80 ページ: 6250-6258
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b00685
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel [11C]-labeled thymidine analog, [11C]AZT, for tumor imaging by positron emission tomography (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Tahara, Zhouen Zhang, Masahiro Ohno, Yukako Hirano, Nami Hasaka, Hisashi Doi, Masaaki Suzuki, and Hirotaka onoe
  • 雑誌名: EJNMMI Res. 巻: 5 ページ: 45
  • DOI: 10.1186/s13550-015-0124-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 11C-labeled capsaicin and its in vivo molecular imaging in rats by positron emission tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Goto, Hiroshi Mizuma, Yasuhiro Wada, Masaaki Suzuki, Yasuhiro Watanabe, Hirotaka Onoe,and Hisashi Doi
  • 雑誌名: Food Nutrit.Sci. 巻: 6 ページ: 216-220
  • DOI: 10.4236/fns.2015.62022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Chemistry to Life Science: Highly Potentiated C-C Couplings (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Suzuki
  • 学会等名: King’s College London-Nagoya University Workshop in Cancer and Neuroscience
  • 発表場所: Nagoya University
  • 年月日: 2016-03-10
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of TlOH Effects for Pd0-Mediated Cross-Coupling of Methyl Iodide and Excess Boronic Acid Esters toward 11C-Incorporated PET Tracer Synthesis, Research area (10) Bench to Bedside (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Koyama, Hisashi Doi, Masaaki Suzuki
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • 国際学会
• [学会発表] 11C-labeling of the C(1)-C(10) dihydroxy acid moiety for the study on the synthesis of kulokekahilide-2 PET tracer (2015)
  • 著者名/発表者名: Chunguang Han, Hisashi Doi, Jyunji Kimura, Yoichi Nakao, Masaaki Suzuki
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • 国際学会
• [学会発表] Rh(I)-mediated rapid [11C]carboxylation using [11C]CO2 and organoborate at atmospheric pressure (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Goto, Sachi Kurai, Ryo Yamamoto, Tomozumi Kanamitsu, Masaaki Suzuki, Yasuyohi Watanabe, Hisashi Doi
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15 – 2015-12-20
  • 国際学会
• [学会発表] 疾患対応新規PET分子プローブの革新的合成法と医学生物学的活用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正昭
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
  • 招待講演