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2013 年度 実績報告書

気分障害と概日リズムの分子相関理解のための統合的研究

研究課題

研究課題/領域番号 25242077
研究種目

基盤研究(A)

研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

内匠 透  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (00222092)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード遺伝子 / 生理学 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 行動学
研究概要

概日リズムの分子機構として、時計遺伝子の転写翻訳フィードバックループ(TTFL)が知られている。本TTFLのコアの転写因子としてBMAL1があるが、BMAL1に対する特異抗体を作製し、本抗体を用いたChIP-seq法により、BMAL1の標的を網羅的に同定した。その中にある新規遺伝子(Gm129)は既知の機能ドメインを持たず、哺乳類のみに存在していた。本遺伝子をChrono (ChIP-derived repressor of network oscillator)と命名し、その機能解析を行った。Chronoは哺乳類のリズム中枢である脳内視交叉上核や末梢臓器で著名な概日リズムをもった発現をしていた。レポーターアッセイの結果、ChronoはHDAC (histone deacetylase) 依存性にBMAL1-CLOCK活性を抑制することから、TTFLにおいて抑制因子として働いていることを明らかにした。また、ChronoのノックアウトマウスやAvpニューロン特異的なコンディショナルノックアウトマウスでは概日リズム行動の周期の延長が見られた。さらに、拘束ストレス等に対して、視床下部においてその発現が上昇することを見いだした。CHRONOはグルココルチコイド受容体と複合体を形成し、ストレス反応等の生理機能に関与していることを明らかにした。以上のことから、CHRONOは哺乳類概日時計の構成因子として働き、高次機能の概日調節に役割を有している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記のChronoはストレスに対応して発現上昇を示すが、うつと概日リズムの相関を明らかにするために、うつのモデルとして学習性無力ラットを用いて、時間生物学的検討を行った。うつの時間的表現型として、周期の短縮、またリン酸化GSK3betaの量的変動を見いだす等、うつとリズムの関係に関しては、予備的データを蓄積している。

今後の研究の推進方策

時計たんぱく質を用いた生化学的解析から、GSK3betaのリン酸化標的として、PER2を同定した。PER2のリン酸化に関して、リン酸化部位を同定し、その動態解析に必要な特異抗体、モデルマウス等を作製する。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Helix-loop-helix protein Id2 stabilizes mammalian circadian oscillation under constant light conditions2013

    • 著者名/発表者名
      Adachi AA et al
    • 雑誌名

      Zoolog Sci

      巻: 30 ページ: 1011-8

    • DOI

      10.2108/zsj.30.1011.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nuclear receptor-mediated cell-autonomous oscillatory expression of the circadian transcription factor, neuronal PAS domain protein 2.2013

    • 著者名/発表者名
      Matsumura R et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 288 ページ: 36548-53

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.517235.

    • 査読あり
  • [学会発表] Stress and circadian clock2014

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      第91回日本生理学会大会
    • 発表場所
      鹿児島
    • 年月日
      20140316-20140318
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel protein, CHRONO, functions as a core component of the mammalian clock.2013

    • 著者名/発表者名
      Fumiyuki Hatanaka, Akihiro Goriki, Jihwan Myung, Toru Takumi
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20131203-20131206
  • [学会発表] 新規時計遺伝子Chronoの統合的解析2013

    • 著者名/発表者名
      郷力昭宏、畠中史幸、Jihwan Myung、寄高崇志、田ノ上信太郎、阿部高也、清成寛、藤本勝巳、加藤幸夫、松原明郎、内匠透
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20130911-20130913
  • [学会発表] Negative coupling as a mechanism of photoperiodic encoding2013

    • 著者名/発表者名
      Jihwan Myung, Sungho Hong, Erik De Schutter, Toru Takumi
    • 学会等名
      EBRS XIII Congress
    • 発表場所
      Munich, Germany
    • 年月日
      20130818-20130822
  • [学会発表] 概日リズムとうつ病の調節機構としてのPERIOD2-glycogen synthase kinase 3β経路2013

    • 著者名/発表者名
      山脇洋輔、高野敦子、仲西萌絵、玉田鉱太、畠中史幸、内匠透
    • 学会等名
      Neuro 2013第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学大会、第23回日本神経回路学会大会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20130620-20130623
  • [学会発表] The final core clock gene, Chrono

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      2nd Swiss Chronobiology Meeting
    • 発表場所
      Fribourg, Switzerland
    • 招待講演
  • [学会発表] 新たなコア時計遺伝子Chrono

    • 著者名/発表者名
      畠中史幸、内匠透
    • 学会等名
      第20回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      東大阪、大阪
  • [学会発表] Rhythm and blues in mammals

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      The 2nd Annual IIIS Symposium
    • 発表場所
      Tsukuba, Ibaragi
    • 招待講演

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公開日: 2015-05-28  

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