気分障害と概日リズムの分子相関理解のための統合的研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25242077
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 内匠 透 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, シニアチームリーダー (00222092)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 気分障害 / 概日リズム / リン酸化 / モデルマウス

研究実績の概要

気分障害と概日リズムとの関連は従来から示唆されているところであるが、その分子相関研究は、時計遺伝子を含む様々なリズムの定量的アッセイ系が確立された現在でこそ可能になったプロジェクトである。研究代表者の研究室で最近明らかになった気分障害における概日リズム表現型をもとに、本研究では、気分障害の新規エンドフェノタイプを同定・確立するとともに、そのシグナルパスウェイを明らかにする。気分障害の分子病態理解を目指すとともに、本研究の成果として得られる新規抗体やモデルマウスは、これまでの概念とは一線を画す新規診断法や治療薬のスクリーニング系の開発基盤となることが期待される。
PER2リン酸化変異ノックインマウスの行動解析により、概日リズム周期が野生型に比べて短周期になりヒトでみられる睡眠相前進症候群の表現型を示した。また学習性無力テストでは野生型に比べてうつに抵抗性であることを明らかにした。またリチウム投与によって、短くなった概日周期がもとの周期に戻らないことから、本PER2変異体がGSK3betaによるリン酸化に必須の部位であることが個体レベルでの実験からも実証できた。
また、PER2リン酸化変異ノックインマウスでは、PER2のタンパク安定性及びPER2の核内移行に異常が見られることを明らかにした。これらが当該モデルマウスにおいてリズム異常が見られる原因であると示唆された。
本モデルマウス、睡眠覚醒障害モデルだけでなく、概日リズムと気分障害の関連を解析するに有用なモデルである。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Role for neonatal D-serine signaling: prevention of physiological and behavioral deficits in adult Pick knockout mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura J, Jaaro-Peled H, Lewis E, Nunez-Abades P, Huppe-Gourgues F, Cash-Padgett T, Emiliani F, Kondo MA, Furuya A, Landek-Salgado MA, Ayhan Y, Kamiya A, Takumi T, Huganir R, Pletnikov M, O'Donnell P, Sawa A
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 21 ページ: 386-393
  • DOI: 10.1038/mp.2015.61
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sequence features assciated with the cleavage efficiency of CRISPR/Cas9 system (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu X, Homma A, Sayadi J, Yang S, Ohashi J, Takumi T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 19675
  • DOI: 10.1038/srep19675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Translocated in liposarcoma regulates the distribution and function of mammalian enabled, a modulator of actin dynamics (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Matsuda S, Kurosaka S, Nakai N, Fukumoto K, Takahashi T, Maruyama H, Imaizumi K, Matsumoto M, Takumi T
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 283 ページ: 1475-1487
  • DOI: 10.1111/febs.13685
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GABA-mediated repulsive coupling between circadian clock neurons in the SCN encodes seasonal time (2015)
  • 著者名/発表者名: Myung J, Hong S, DeWoskin D, De Schutter E, Forger DB, Takumi T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 ページ: E3920-3929
  • DOI: 10.1073/pnas.1421200112
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct roles for GABA across multiple timescales in mammalian circadian timekeeping (2015)
  • 著者名/発表者名: DeWoskin D, Myung J, Belle MD, Piggins HD, Takumi T, Forger DB
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 ページ: E3911-3919
  • DOI: 10.1073/pnas.1420753112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DEC2-E4BP4 hereodimer represses the transcriptional enhancer activity of the EE element in the Per2 promoter (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanoue S, Fujimoto K, Myung J, Hatanaka F, Kato Y, Takumi T
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 6 ページ: 166
  • DOI: 10.3389/fneur.2015.00166
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Constant light enhances synchrony among circadian clock cells and promotes beahvioral rhythms in VPAC2-signaling deficeint mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Hughes AT, Croft CL, Samuels RE, Myung J, Takumi T, Piggins HD
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 14044
  • DOI: 10.1038/srep14044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroanatomical phenotypes are consistent with autism-like behavioral phenotypes in the 15q11-13 duplication mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Ellegood J, Nakai N, Nakatani J, Henkelman M, Takumi T, Lerch J
  • 雑誌名: Autism Res 巻: 8 ページ: 545-555
  • DOI: 10.1002/aur.1469
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FUS/TLS deficiency causes beahvioral and pathological abnoramlities distinct from amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Akagi T, Hashikawa T, Doi H, Takumi T, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 3 ページ: 24
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0202-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Altered microglia in the amygdala are involved in anxiety-related beahviors of a copu number variation mouse model of autism (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigemori T, Sakai A, Takumi T, Itoh Y, Suzuki H
  • 雑誌名: J Nippon Med Sch 巻: 82 ページ: 92-99
  • DOI: 10.1272/jnms.82.92
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MOdel mice for 15q11-13 duplication syndrome exhibit late-onset obesity and altred lipid metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto R, Tamada K, Liu X, Okubo H, Ise S, Ohta H, Ruf S, Nakatani J, Kohno N, Spitz F, Takumi T
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 24 ページ: 4559-4572
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv187
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cerebellar associative sensory learning defects in five mouse autism models (2015)
  • 著者名/発表者名: Kloth AD, Badura A, Li A, Cherskov A, Connolly SG, Giovannucci A, Bangash MA, Grasselli G, Penagarikano O, Piochon C, Tsai PT, Geschwind DH, Hansel C, Sahin M, Takumi T, Worley PF, Wang SS
  • 雑誌名: Elife 巻: 4 ページ: e06085
  • DOI: 10.7554/eLife.06085
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autism spectrum disorder model mice: Focus on copy number variation and epigenetics (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakai N, Otsuka S, Myung J, Takumi T
  • 雑誌名: Sci China Life Sci 巻: 58 ページ: 976-984
  • DOI: 10.1007/s11427-015-4891-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptome profiling of white adipose tissue in a mouse model for 15q duplication syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu X, Tamada K, Kishimoto R, Okubo H, Ise S, Ohta H, Ruf S, Nakatani J, Kohno N, Spitz F, Takumi T.
  • 雑誌名: Genom Data 巻: 5 ページ: 394-396
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.06.035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Mammalian circadian clock: Its mechanism, physiology and pathophysiology (2016)
  • 著者名/発表者名: Toru Takumi
  • 学会等名: IBRO/APRC Neuroscience School
  • 発表場所: Nagarkot, Nepal
  • 年月日: 2016-02-09 – 2016-02-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Seasonal encoding in the SCN: circuit principles and GABA (2015)
  • 著者名/発表者名: Jihwan Myung, Toru Takumi
  • 学会等名: 第２２回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-21 – 2015-11-22
• [学会発表] Mood and Clock (2015)
  • 著者名/発表者名: Toru Takumi
  • 学会等名: 4th Swiss Chronobiology Meeting
  • 発表場所: Fribourg, Switzerland
  • 年月日: 2015-09-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phase organization of clock neurons and its implications for mood disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Forger DB, Myung, J, Belle MDC, Cochran A, DeWoskin D, Joshi A, Stinchcombe A, Walch OJ, Takumi T, Piggins H
  • 学会等名: XIV European Biological Rhythms Society (EBRS) and IV World Congress of Chronobiology (WCC)
  • 発表場所: Manchester, UK
  • 年月日: 2015-08-02 – 2015-08-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Plasticity of the circadian clock network enables a seasonal clock (2015)
  • 著者名/発表者名: Jihwan Myung, Toru Takumi
  • 学会等名: 第３８回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31