ショウジョウバエで見出された酸化ストレス非依存性の新規脳老化機構

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25250010
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 齊藤 実 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 基盤技術研究センター長 (50261839)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 脳神経 / 老化 / 学習記憶 / ショウジョウバエ / グリア

研究実績の概要

これまでに我々や他の研究グループから加齢により中期記憶と長期記憶が特異的に障害されることが報告されている。本研究では加齢による中期記憶の障害に着目した研究を行い、グリア細胞で発現するミトコンドリアタンパク、ピルビン酸カルボキシラーゼ(dPC)の加齢による発現増加が中期記憶障害を引き起こすこと、dPCの増加による中期記憶障害は、老化の主たるリスクファクターとされている酸化ストレスとは無関係であること（酸化ストレスを与えてもdPC発現は増加せず、逆にdPCの発現を上昇させても酸化ストレスは上昇しない）が明らかにされた。dPCによりピルビン酸から合成されるオキサロ酢酸と、オキサロ酢酸からアスパラギン酸トランスアミラーゼにより合成されるアスパラギン酸は、いずれもL-セリンからD-セリンを合成するセリンラセマーゼ(SR)の内因性の阻害剤として働く。D-セリンはNMDA受容体の修飾因子として働く。加齢体ではD-セリンレベルが低下しており、加齢体にD-セリンを摂取させると障害されていた中期記憶が改善された。これらの結果からD-セリンレベルの低下によるNMDAシグナルの不全が加齢による中期記憶障害の作用点となっていることが示唆された。
中期記憶同様、加齢により特異的に障害される長期記憶について、先ずこれまでに見出された加齢性中期記憶障害の変異体が、加齢性長期記憶障害にも抑制を示すか調べたところ、いずれの変異系統でも加齢性長期記憶障害が野生型同様に現れた。そこで既存の長期記憶関連遺伝子から、加齢により発現が低下するものを検索したところ、細胞接着因子Klgとその下流で働く転写因子Repoの発現が加齢に伴い野生型で顕著に低下することを見出した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Barkeley(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, Barkeley
• [国際共同研究] Korea University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Korea University
• [雑誌論文] Learning defects in Drosophila growth restricted chico mutants are caused by attenuated adenylyl cyclase activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naganos S, Ueno K, Horiuchi J, Saitoe M
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: ９ ページ: 37
  • DOI: 10.1186/s13041-016-0217-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 5473-5483
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.695379
  • 査読あり
• [雑誌論文] ショウジョウバエだから分かる学習記憶のメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 長野慎太郎、齊藤 実
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 67 ページ: 13-16
• [雑誌論文] Long-term memory formation in Drosophila requires training-dependent glial transcription. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuno M, Horiuchi J, Yuasa Y, Ofusa K, Miyashita T, Masuda T, Saitoe M.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 35 ページ: 5557-5565
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3865-14.2015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 加齢による記憶力の低下とグリア細胞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 実・堀内純二郎・山崎大介
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 月刊臨床神経科学 巻: 33 ページ: 1084-1085
• [学会発表] 繰り返し学習の休息は長期記憶符号化神経細胞においてc-fos/creb転写サイクル生成のために必要である (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮下知之、齊藤 実
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Dopamine release is gated by coincidentally stimulated postsynaptic neurons to reinforce plasticity (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Saitoe M
  • 学会等名: Neuroscience 2015
  • 発表場所: 米国シカゴ
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] Dopamine receptor activities regulate learning-dependent odor preference changes in Drosophila. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naganos S, Saitoe M
  • 学会等名: Neuroscience 2015
  • 発表場所: 米国シカゴ
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] 新規On-demand型ドーパミン放出機構について (2015)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 実
  • 学会等名: 新学術領域「記憶ダイナミズム」数理シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Presynaptic dopamine release is gated by postsynaptic activity in Drosophila brain (2015)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、齊藤 実
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Neuron-glia interactions involved in memory formation and age-related memory impairment in Drosophila (2015)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 実
  • 学会等名: 新学術領域「グリアアセンブリ」夏の国際ワークショップ
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2015-07-10 – 2015-07-11
  • 招待講演
• [備考] 東京都医学総合研究所学習記憶プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/memory/
• [学会・シンポジウム開催] Memory Dynamism (2015)
  • 発表場所: 京都大学稲盛ホール（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-11-06 – 2015-11-06