Wnt5aシグナルによるがんの悪性化の分子機構の解明とその分子標的薬の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25250018
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 菊池 章 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10204827)
• 研究分担者: 麓 勝己 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40467783) ; 松本 真司 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教(常勤) (20572324)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2016-03-31
• キーワード: Wnt5a / Wntシグナル / がん / 炎症 / エンドサイト―シス / サイトカイン / 炎症性腸疾患

研究実績の概要

昨年度に塩野義製薬と共同研究した抗Wnt5aモノクローナル抗体に関して、本年度はその抗腫瘍効果に関して検討を行った。私共の研究から、Wnt5a高発現子宮頸癌細胞株HeLaS3細胞ではWnt5aが転移・浸潤能に加えて細胞増殖を制御することが判明している。そこで、Wnt5aモノクローナル抗体をHeLaS3細胞に作用させ、上述の細胞現象に対するその中和活性を検討した。その結果、抗Wnt5aモノクローナル抗体はWnt5aによる転移・浸潤能は減弱させる一方、細胞増殖には中和活性を示さなかった。この原因を解析した結果、Wnt5aによる細胞増殖制御には受容体エンドサイトーシスを介さないことが判明し、その下流でSrc familyの活性化が関与することが明らかになった。したがって、昨年度の研究成果とあわせて、Wnt5a依存性の受容体エンドサイトーシスを介する経路が癌細胞の細胞運動を、介さない経路が細胞増殖を制御することが判明した。
また、Wnt5aシグナルと種々の炎症病態との関連が示唆されているが、私共は薬剤誘発性腸管炎症モデルにWnt5aとその受容体Ror2の様々なコンディショナルノックアウトマウスを導入し、腸管炎症におけるWnt5aシグナルの機能を個体レベルで解析した。その結果、炎症時に線維芽細胞から分泌されたWnt5aが樹状細胞に作用することでIFN-γシグナルの応答性が増強し、樹状細胞のIL-12産生が促進することが判明した。IL-12はTh1細胞への分化を誘導し炎症応答を促進することから、Wnt5a-Ror2シグナルが腸管炎症病態の増悪化に関与することが明らかになった。本研究課題によって、Wnt5aによる細胞極性と癌細胞増殖の新規制御機構が明らかとなり、さらに個体レベルでのWnt5aによる炎症応答制御機構が明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Department of Physiology/School of Medicine/Southern Illinois University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Department of Physiology/School of Medicine/Southern Illinois University
• [雑誌論文] Wnt-Myb pathway suppresses KIT expression to control the timing of salivary proacinar differentiation and duct formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Kurimoto, T., Taketo, M., Fujii, S., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Development 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] CKAP4 is involved in tumor progression as a Dickkopf1 receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H., Fumoto, K., Shojima, K., Nojima, S., Osugi, Y., Tomihara, H., Eguchi, H., Shintani, Y., Endo, E., Inoue, M., Doki, Y., Okumura, M., Morii, E., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active and water-soluble form of lipidated Wnt protein is maintained by a serum glycoprotein afamin/α-albumin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mihara, E., Hirai, H., Yamamoto, H., Tamura-Kawakami, K., Matano, M., Kikuchi, A., Sato, T., and Takagi, J.
  • 雑誌名: eLife 巻: 5 ページ: e11621
  • DOI: 10.7554/eLife.11621.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WNT5a is required for normal ovarian follicle development and antagonizes gonadotropin responsiveness in granulosa cells by suppressing canonical WNT signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abedini, A., Zamberlam, G., Lapointe, E., Tourigny, C., Boyer, A., Paquet, M., Hayashi, K., Honda, H., Kikuchi, A., Price, C., and Boerboom, D.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 ページ: 1534-1547
  • DOI: 10.1096/fj.15-280313.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Wnt5a-Ror2 axis promotes the signaling circuit between interleukin-12 and interferon-γ in colitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Kayama, H., Shojima, K., Matsumoto, S., Koyama, H., Minami, Y., Nojima, S., Morii, E., Honda, H., Takeda, K., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 ページ: 10536
  • DOI: 10.1038/srep10536.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The P2Y2 receptor promotes Wnt3a and EGF-induced epithelial tubular formation of IEC6 cells by binding to integrins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ibuka, S., Matsumoto, S., Fujii, S., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 128 ページ: 2156-2168
  • DOI: 10.1242/jcs.169060.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a promotes cancer cell invasion and proliferation by receptor-mediated endocytosis-dependent and -independent mechanisms, respectively. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shojima, K., Sato, A., Hanaki, H., Tsujimoto, I., Nakamura, M., Hattori, K., Sato, Y., Dohi, K., Hirata, M., Yamamoto, H., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 ページ: 8042
  • DOI: 10.1038/srep08042.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basolateral secretion of Wnt5a in polarized epithelial cells is required for apical lumen formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Awada, C., Matsumoto, S., Kaneiwa, T., Sugimoto, T., Takao, T., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 128 ページ: 1051-1063
  • DOI: 10.1242/jcs.163683.
  • 査読あり
• [学会発表] Implication of Arl4c expression in tubulogenesis and tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 第31回国際生物学賞記念シンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fine- tuning of differentiation and morphogenesis of tubular organs by Wnt signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-04 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] 上皮管腔形成研究を基盤にしたがん治療のための新規標的分子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] 増殖因子シグナルによる上皮形態形成の分化と制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第6回Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク
  • 年月日: 2015-09-05 – 2015-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] Fine-tuning regulation of salivary gland morphogenesis and differentiation by Wnt signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 第2回国際シンポジウム「Epithelial Tubulology」
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Wnt5aシグナル伝達―その異常のがんと炎症における意義― (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第48回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: かがわ国際会議場
  • 年月日: 2015-07-10 – 2015-07-10
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学 分子病態生化学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/index.html
• [産業財産権] CKAP4を標的分子とした抗腫瘍剤 (2016)
  • 発明者名: 菊池章
  • 権利者名: 菊池章
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2016/052485
  • 出願年月日: 2016-01-28
  • 外国