がんのゲノム・エピゲノム情報の包括的理解に基づく個性診断法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25250019
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
• 研究分担者: 小崎 健一 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50270715) ; 井上 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (50568326) ; 谷本 幸介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60611613) ; 村松 智輝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (90732553)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん個別化医療 / オミクス解析 / 上皮間葉転換 / EMT / マイクロRNA / バイオマーカー / 治療標的 / オートファジー

研究実績の概要

今年度は、各種がん細胞株のin vivo selectionによる高転移性亜株の樹立を行い、ゲノム一次構造ならびに遺伝子発現変化の網羅的解析から、タンパク質翻訳に関与するハイプシン経路ががん転移性に関与することを同定した。また、上皮間葉転換 (Epithelial Mesenchymal Transition: EMT)の変化のin vitro可視化を利用した機能的スクリーニング系を構築した。具体的には、EMT促進性miRNAの探索において、Vimentin (間葉系マーカー遺伝子)のプロモーター活性依存的に蛍光タンパク質を発現するシステムを構築しこれを用いたmiRNAライブラリースクリーニングを行い、新規EMT促進性のmiR-544aを同定した。さらにmiR-544aがTGF-βならびにWNTの両経路に作用してEMTを誘導することを明らかにした。　また、オートファジーは、がん細胞の生存・薬剤耐性に寄与することが知られ、創薬の標的経路としても注目されてきている。子宮体がんにおおいて、オートファジーによるタンパク質分解の基質p62/SQSTM1分子の高発現が、悪性形質および予後不良に関連することを明らかにした。p62分子の発現はがんの悪性化に寄与し、また各がんにおけるオートファジー活性のマーカーとなる可能性が示唆された。　一方、抗がん剤を用いた治療抵抗性の克服は、がん治療における大きな課題である。転写因子NRF2の活性化は、治療抵抗性の獲得に寄与し、一部のがんでその恒常的活性化が知られている。今回の研究で、mir-634がNRF2を含む治療抵抗性に寄与する複数の遺伝子群を同時に抑制することで、効率的にアポトーシスを誘導し、mir-634の投与が抗がん剤の治療効果を最大限に引き出すための新たな治療戦略となる可能性を示すことができた。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Down-regulation of LAPTM5 in human cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nuylan M, Kawano T, Inazawa J, Inoue J
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8614
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significant impact of miRNA-target gene networks on genetics of human complex traits (2016)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Muramatsu T, Suita N, Kanai M, Kawakami E, Iotchkova V, Soranzo N, Inazawa J,Tanaka T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep22223
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increase in GFAP-positive astrocytes in histone demethylase GASC1/KDM4C/JMJD2C hypomorphic mutant mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sudo G, Kagawa T, Kokubu Y, Inazawa J, Taga T
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 21(3) ページ: 218-25
  • DOI: 10.1111/gtc.12331
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chromothripsis-like chromosomal rearrangements induced by ionizing radiation using proton microbeam irradiation system (2016)
  • 著者名/発表者名: Morishita M, Muramatsu T, Suto Y, Hirai M, Konishi T, Hayashi S, Shigemizu D, Tsunoda T, Moriyama K, Inazawa J
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(9) ページ: 10182-92
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7186
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The hypusine cascade promotes cancer progression and metastasis through the regulation of RhoA in squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu T, KozakiK-I, Imoto S, YmaguchiR, Tsuda T, Kawano T, Fujiwara N, Morishita M, Miyano S, Inazawa J
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35 ページ: -
  • DOI: 10.1038/onc.2016.71
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] imultaneous Detection of Both Single Nucleotide Variations and Copy Number Alterations by Next-Generation Sequencing in Gorlin Syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Naruto T, Tanimoto K, Yasukawa C, Oikawa Y, Masuda K, Imoto I, Inazawa J, Omura K, Harada H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0140480
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140480
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] miR-544a induces epithelial-mesenchymal transition through the activation of WNT signaling pathway in gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanaka Y, Muramatsu T, Uetake H, Kozaki K, Inazawa J
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 36 ページ: 1363-71
  • DOI: 10.1093/carcin/bgv106
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The oncogenic role of GASC1 in chemically-induced mouse skin cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y, Fujiwara K, Ikeda M, Ozaki T, Terui T, Soma M, Inazawa J, Nagase H
  • 雑誌名: Mamm Genome 巻: 26 ページ: 591-7
  • DOI: 10.1007/s00335-015-9592-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] miR-634 activates the mitochondrial apoptosis pathway and enhances chemotherapy-induced cytotoxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara N, Inoue J, Kawano T, Tanimoto K, Kozaki K, Inazawa J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 ページ: 3890-901
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0257
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High expression of p62 protein is associated with poor prognosis and aggressive phenotypes in endometrial cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwadate R, Inoue J, Tsuda H, Takano M, Furuya K, Hirasawa A, Aoki D, Inazawa J:
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 ページ: 2015
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.05.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diverse involvement of isoforms and gene aberrations of Akt in human lung carcinomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Dobashi Y, Tsubochi H, Matsubara H, Inoue J, Inazawa J, Endo S, Ooi A
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 772-81
  • DOI: 10.1111/cas.12669
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of SMYD2 contributes to malignant outcome in gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Komatsu S, Ichikawa D, Hirajima S, Nagata H, Nishimura Y, Kawaguchi T, Miyamae M, Okajima W, Ohashi T, Konishi H, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Tsuda H, Imoto I, Inazawa J, Otsuji E
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 112 ページ: 357-64
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.543
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Integrated genomic and functional analyses reveal glyoxalase I as a novel metabolic oncogene in human gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosoda F, Arai Y, Okada N, Shimizu H, Miyamoto M, Kitagawa N, Katai H, Taniguchi H, Yanagihara K, Imoto I, Inazawa J, Ohki M, Shibata T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 ページ: 1196-206
  • DOI: 10.1038/onc.2014.57
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] MicroRNA-based diagnosis and therapy in NRF2-stabilized tumor (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue J, Fujiwara N, Yamamoto S, Kawano T, Inazawa J
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-04-18 – 2016-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] Exploring target genes of eukaryotic initiation factor 5A in cancer using RNA sequence analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu T, Tanimoto K, Inazawa J
  • 学会等名: AACR
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-04-18 – 2016-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] Screening of copy number variants in 450 Japanese subjects presenting with intellectual disability (ID) and multiple congenital anomalies (MCA) by SNP array unveiling rare small variants and PPFIA2 as a novel candidate gene for ID (2016)
  • 著者名/発表者名: D.T Uehara, S Hayashi, Makita Y ,Hata A, Imoto I ,Inazawa J
  • 学会等名: ICHG
  • 発表場所: 国立京都国際会館, 京都
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] Significant impact of miRNA-target gene networks on genetics of human complex traits (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanai M, Okada Y, Muramatsu T, Suita N, Kawakami E, Iotchkova V, Soranzo N, Inazawa J, Tanaka T
  • 学会等名: ICHG
  • 発表場所: 国立京都国際会館, 京都
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] microRNAとがん (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲澤譲治
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場, 愛知
  • 年月日: 2015-10-10 – 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] High expression of SQSTM1/p62 protein is associated with poor prognosis in epithelial ovarian cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: 2015. Second Annual Meeting of the International Ovarian Cancer Consortium in conjunction with International Symposium on Tumor Microenvironment and Therapy Resistance
  • 発表場所: Oklahoma City,USA
  • 年月日: 2015-08-17 – 2015-08-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Screening of autophagy modulators for cancer therapy using high-content imaging system (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue J、Inazawa J
  • 学会等名: The 34th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-26
  • 国際学会
• [学会発表] The hypusine cascade promotes cancer progression and metastasis through the regulation of RhoA in squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu T、Inazawa J
  • 学会等名: The 34th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-26
  • 国際学会
• [学会発表] Highly metastatic cancer cell exosomes contribute to cancer cell growth and metastatic traits (2015)
  • 著者名/発表者名: Sujata S、Muramatsu T、Inazawa J
  • 学会等名: The 34th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-26
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of circulating tumor cell phenotype in pancreatic canccer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato T、Muramatsu T、Inazawa J
  • 学会等名: The 34th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-26
  • 国際学会
• [学会発表] Exploring EMT-related miRNAs using cell-based reporter system in pancreatic cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto H、Muramatsu T、Inazawa J
  • 学会等名: The 34th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-26
  • 国際学会
• [学会発表] Chromothripsis-like pattern in cancer-cell genome after irradiation by a focused vertical micro-beam system SPICE (2015)
  • 著者名/発表者名: Morishita M、Muramatsu T、Hayashi S、Inazawa J
  • 学会等名: he 34th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-26
  • 国際学会
• [学会発表] Inactivation of LAPTM5 gene in human cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Michelle N､Inoue J、Inazawa J
  • 学会等名: The 34th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-26
  • 国際学会
• [学会発表] Function-based screening of cancer-related miRNAs (2015)
  • 著者名/発表者名: Inazawa J
  • 学会等名: 2015 SNUCRI Cancer Symposium
  • 発表場所: Hwasun Kunho Resorｔ, Korea
  • 年月日: 2015-04-03 – 2015-04-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] CGH database
  • URL: http://www.cghtmd.jp/CGHDatabase/index_j.jsp
• [備考] MCG CNV database
  • URL: http://www.cghtmd.jp/CNVDatabase/top.action