小胞体ストレス応答による生体制御の分子基盤解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25251014
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 今泉 和則 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 教授 (90332767)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 細胞内情報伝達機構 / 小胞体 / 発生・分化 / 疾患生物学 / ストレス

研究実績の概要

本研究課題では、小胞体ストレスセンサーから発信される様々なシグナル経路の解析を行い、生命現象の中での小胞体ストレス応答の重要性を分子レベルで解き明かすことと、この系の破綻によって生じる慢性炎症性疾患などの疾患発症の分子機序解明を目指している。今年度は以下のことを明らかにした。１）小胞体ストレスセンサーLumanは破骨細胞の分化の過程において転写レベルで誘導され、その機能欠損は破骨細胞の多核化を障害し骨吸収能を低下させる。Lumanの結合因子としてDC-STAMPを同定し、両者が小胞体およびゴルジ膜上で結合すること、ならびにお互いが小胞体からゴルジ装置への移動を制御し合っていることを明らかにした。２）小胞体ストレスセンサーOASISがhypoxia inducible factor 1a （HIF1a）と結合し、hypoxia responsive element（HRE）に作用してHIF1aターゲット遺伝子の転写を促進していることを明らかにした。また両者により転写誘導を受けるVEGF-Aが骨形成期に血管の新生を促進することで骨の形成・成長を制御していることも証明した。３）褐色脂肪細胞がβアドレナリンなどの刺激を受け活性化する際に、小胞体ストレス応答経路のひとつであるIRE1－XBP1経路が特異的に活性化し、UCP1遺伝子の転写を促進して熱産生を制御する仕組みを解明した。４）膠芽腫癌患者で小胞体ストレスセンサーBBF2H7が活性化することを突き止めた。BBF2H7の小胞体内腔ドメインは細胞外に分泌されて癌細胞のヘッジホッグシグナルを活性化することで細胞増殖を促進していることも明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Luman is involved in osteoclastogenesis through the regulation of DC-STAMP expression, stability and localization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto S, Kobayashi Y, Yamashita T, Miyamoto T, Cui M, Asada R, Cui X, Hino K, Kaneko M, Takai T, Matsuhisa K, Takahashi N, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 128（23） ページ: 4353-4365
  • DOI: 10.1242/jcs.176057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IRE1a-XBP1 is a novel branch in the transcriptional regulation of Ucp1 in brown adipocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asada R, Kanemoto S, Matsuhisa K, Hino K, Cui M, Cui X, Kaneko M, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 16580
  • DOI: 10.1038/srep16580
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] OASIS modulates hypoxia pathway activity to regulate bone angiogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cui M, Kanemoto S, Cui X, Kaneko M, Asada R, Matsuhisa K, Tanimoto K, Yoshimoto Y, Shukunami C, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 16455
  • DOI: 10.1038/srep16455
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Promotion of cancer cell proliferation by cleaved and secreted luminal domains of ER stress transducer BBF2H7. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto H, Matsuhisa K, Saito A, Kanemoto S, Asada R, Hino K, Takai T, Cui M, Cui X, Kaneko M, Arihiro K, Sugiyama K, Kurisu K, Matsubara A, Imaizumi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(5) ページ: e0125982
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125982
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 神経特異的ユビキチンリガーゼRNF182はオートファジー経路に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、高井知子、呉艶、和田有希子、今泉和則
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] 神経細胞死をオルガネラからみる ―神経疾患の治療を目指して― (2016)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 最先端神経科学シンポジウム
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2016-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーOASISを介する細胞老化の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 公益財団法人 東京生化学研究会 平成27年度助成研究報告会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-03-03
• [学会発表] 小胞体ストレスとその応答機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第29回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] A trip to the world of endoplasmic reticulum stress (2016)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 北海道大学獣医学部リーディングプログラム特別講義
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2016-01-22
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体ストレスとその応答機構による生体制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第37回北海道大学獣医学学術交流基金群講演会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2016-01-21
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体ストレス応答による生体機能調節対応 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第119回医工学フォーラム
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2015-12-08
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体ストレスによる多胞体（multivesicular body）形成とエクソソーム分泌 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、松久幸司、崔旻、仁谷亮太、村岡賢、田原栄俊、今泉和則
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] 小胞体ストレストランスデューサーOASISはHIF1αのシグナル経路を介して骨の血管新生を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 崔旻、金本聡自、崔香、谷本圭司、吉本由紀、宿南知佐、今泉和則
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] IRE1a-XBP1経路による褐色脂肪細胞の熱産生遺伝子Ucp1の発現制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 近位尿細管特異的膜貫通型ユビキチンリガーゼRNF183の生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、呉艶、前岡侑二郎、今泉和則
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 前立腺癌細胞における小胞体膜局在転写因子AIbZIP/CREB4の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 崔香、崔旻、金本聡自、今泉和則
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 脳に発現する新規膜貫通型ユビキチンリガーゼの生理的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高井知子、和田有希子、白石貫馬、今泉和則、金子雅幸
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 褐色脂肪細胞における小胞体ストレス応答の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 兵庫県淡路市
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] 膜貫通型ユビキチンリガーゼの生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、高井知子、呉艶、前岡侑二郎、和田有希子、今泉和則
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 兵庫県淡路市
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] 神経発達段階における新規ユビキチンリガーゼの生理的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白石貫馬、高井知子、和田有希子、今泉和則、金子雅幸
  • 学会等名: 第3回中国･四国地区医学生学術交流会
  • 発表場所: 愛媛県松山市
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] 腎臓に発現するユビキチンリガーゼRNF183とCOPII構成タンパク質Sec16Aとの結合の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 呉艶、前岡侑二郎、高井知子、和田有希子、今泉和則、金子雅幸
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪府豊中市
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] ER Stress Transducer OASIS modulates hypoxia pathway activity to regulate bone angiogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Cui M, Kanemoto S, Cui X, Imaizumi K.
  • 学会等名: Australian New Zealand Bone & Mineral Society Annual Scientific Meeting 2015
  • 発表場所: Hobart, AUS
  • 年月日: 2015-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of novel mammalian transmembrane ubiquitin ligases in neuronal differentiation and function (2015)
  • 著者名/発表者名: 高井知子、白石貫馬、今泉和則、金子雅幸
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 埼玉県さいたま市
  • 年月日: 2015-09-13
• [学会発表] Multivesicular body is formed after endoplasmic reticulum stress (2015)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、松久幸司、崔旻、今泉和則
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 埼玉県さいたま市
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Expression profiling of ubiquitin ligases with transmembrane domain in the brain (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、呉艶、高井知子、野村靖幸、今泉和則
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 埼玉県さいたま市
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 小胞体ストレスとその応答システム－細胞分化･細胞死･疾患における役割－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: What’s New in Neuroscience & Medicine 13th
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 2015-09-08
  • 招待講演
• [学会発表] 膜貫通型ユビキチンリガーゼの組織特異的な機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、高井知子、前岡侑二郎、呉艶、和田有希子、今泉和則
  • 学会等名: 第16回ORIGIN神経科学会研究会夏のワークショップ2015
  • 発表場所: 山口県下関市
  • 年月日: 2015-08-28
• [学会発表] 小胞体ストレス応答による生体制御と疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第25回日本病態生理学会大会
  • 発表場所: 愛媛県松山市
  • 年月日: 2015-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体膜局在転写因子Luman と破骨細胞融合因子DC-STAMP の結合による破骨細胞分化制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、小林泰浩、山下照仁、宮本健史、高橋直之、今泉和則
  • 学会等名: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーOASIS はHIF1αと協調して骨組織の血管新生に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 崔旻、金本聡自、吉本由紀、宿南知佐、今泉和則
  • 学会等名: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] 樹状細胞における小胞体膜局在転写因子Lumanの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、崔旻、今泉和則
  • 学会等名: 第１回日本骨免疫学会
  • 発表場所: 沖縄県宮古島市
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] 近位尿細管に特異的に発現する膜貫通型ユビキチンリガーゼRNF183の生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、呉艶、前岡侑二郎、今泉和則
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岐阜県岐阜市
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] 小胞体ストレス応答による褐色脂肪細胞の機能調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 第56回日本生化学会 中国･四国支部例会
  • 発表場所: 島根県松江市
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] An ER stress sensor PERK is involved in Post-operative Subcojunctival Scarring in a Mouse Model of Glaucoma Filtration Surgery (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagi H, Kanemoto S, Kiuchi Y, Imaizumi K
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2015-05-04
  • 国際学会
• [図書] 骨ペディア (2015)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: ㈱羊土社
• [図書] 生体の科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金本聡自、今泉和則
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: ㈱医学書院
• [図書] 医学のあゆみ (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、今泉和則
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: ㈱医歯薬出版
• [備考] エネルギー代謝を司る褐色脂肪細胞の働きを調節する新規経路の発見～肥満治療へ新しい可能性～
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/top/koho_press/press/h2701-12/p_yi1ol3.html