研究課題
DOCKファミリー分子は、DHR-2ドメインを介して低分子量Gタンパク質を活性化する新しいタイプのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)である。本研究は、RacやCdc42を活性化する4種類のDOCKファミリー分子を対象に、その器官形成や免疫応答、がん細胞の浸潤・転移における機能と作用機序を解明することを目的として実施し、以下のような成果を得た。(1) DOCK2がBCRの下流において機能する主要なRac GEFであることを見出し、その機能解析を行った。具体的には、hen-egg lysosomeに特異的なVDJ配列を発現するHy10ノックインマウスを用いて、移入実験を行い、DOCK2がIgG抗体産生に重要な役割を演じることを明らかにした。また、DOCK2コンディショナルKOマウスを新たに作製することで、この知見を確認した。(2) DOCK8がマクロファージの遊走に重要な役割を演じることを見いだし、それにおけるGEF活性の重要性を実証した。また、DOCK8会合分子の探索を行い、その作用機序を検証すると共に、in vivoでの機能解析のためにコンディショナルKOマウスを作製した。(3) DOCK8が自然リンパ球ILC3の発生・分化に重要な役割を演じることを見い出し、コンディショナルKOマウスを用いてその作用機序を解析した。また、DOCK8の遺伝子改変マウスを作製し、このマウスがIL-31依存性に重篤なアトピー様皮膚炎を自然発症することを見いだし、遺伝子発現解析や機能解析の結果、IL-31産生のマスター制御因子を同定した。4) がん細胞の浸潤・増殖におけるDOCK1の機能的重要性を明らかにし、その選択的阻害剤を開発した。また、DOCK1コンディショナルKOマウスを用いて、免疫細胞におけるDOCK1の新たな機能を発見した。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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