骨髄由来サプレッサー細胞による免疫調節機構の解明と癌治療への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25252049
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村田 幸久 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (40422365)
• 研究分担者: 有竹 浩介 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (70390804)
• 研究期間 (年度): 2013-05-31 – 2017-03-31
• キーワード: 薬理学 / 癌 / 脂質

研究実績の概要

骨髄由来サプレッサー細胞（MSDC）は癌の増殖に伴って誘導される、未分化な細胞集団であり、炎症を“抑える”因子として注目されている。しかし、その性状は明らかにされていない。申請者は癌の増殖によって誘導されるMDSCが、炎症性脂質メデイエーター(ILM)を産生することで、癌の悪性度を制御しているという知見を得た。

本研究では“ILMシグナルを軸としたMDSCsの免疫調節機構を解明し、癌の増殖や転移の抑制に応用する基盤技術の創出を目指すこと”を目的に、平成２５年度は以下の項目について研究を行った。
① ILM産生MDSCの特定と癌に与える影響の検討：MDSCには単球系と顆粒球系の2つが存在
する。本項目ではまずILM KOマウス用いて、MDSCから産生されるILMがa）癌の増殖・転移と薬物感受性、b）原発・転移の両巣における免疫反応に与える影響を解析した。② 癌原発巣においてはILMを発現する単球系MDSCが多く浸潤すること、この欠損が血管新生を促進して癌の増殖を加速させることを明らかにした。③ 癌の転移巣において顆粒球系MDSCが多く浸潤しており、この細胞がILMを発現していること、それを欠損すると癌の転移が抑えられることが分かった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

ILMがMDSCの生理活性を制御することで癌の増殖や転移に影響をあたえているという当初の仮説をサポートするデータを得ることができた。それに加えて、新しい癌の標識方法の確立に成功することができ、予定していなかった新たな証拠となる実験データを得ることにも成功した。

今後の研究の推進方策

今後ILMがMDSCの生理活性をどのように制御しているのか、その機構を明らかにするとともに、癌の増殖や転移の治療への応用を見据えた検討を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Opposing immunomodulatory roles of prostaglandin D2 during the progression of skin inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sarashina H, Tsubosaka Y, Omori K, Aritake K, Nakagawa T, Hori M, Hirai H, Nakamura M, Narumiya S, Urade Y, Ozaki H, Murata T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 192 ページ: 456-65
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302080.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stimulation of G protein-coupled bile acid receptor enhances vascular endothelial barrier function via activation of protein kinase A and Rac1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Omori K, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 348 ページ: 125-30
  • DOI: 10.1124/jpet.113.209288.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] UDP induces intestinal epithelial migration via the P2Y6 receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Murata T, Hori M, Ozaki H.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 170 ページ: 883-92
  • DOI: 10.1111/bph.12334.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bile acid receptor TGR5 agonism induces NO production and reduces monocyte adhesion in vascular endothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Tsubosaka Y, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 ページ: 1663-9
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301565.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] eNOS-derived nitric oxide regulates endothelial barrier function through VE-cadherin and Rho GTPases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Di Lorenzo A, Lin MI, Murata T, Landskroner-Eiger S, Schleicher M, Kothiya M, Iwakiri Y, Yu J, Huang PL, Sessa WC.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 126 ページ: 5541-52
  • DOI: 10.1242/jcs.115972.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TXA2 abrogates acute lung inflammation by disrupting vascular endothelial barrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Horikami T, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2014-03-19
• [学会発表] Macrophage-derived prostaglandin D2 ameliorates adjuvant-induced arthritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Y, Nakamura T, Aritake K, Urade Y, Murata T.
  • 学会等名: Angiogenesis2014
  • 発表場所: アムステルダム（オランダ）
  • 年月日: 2014-03-12 – 2014-03-14
• [学会発表] 肥満細胞由来のPGD2は食物アレルギーを抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村達朗、前田真吾、前原都有子、有竹浩介、裏出良博、村田幸久
  • 学会等名: 第8回炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京大学（東京都、文京区）
  • 年月日: 2014-02-22
• [学会発表] Ｔhe role of prostaglandin D2 receptor CRTH2 in adjuvant-induced arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Y, Hirai H, Nakamura M, Murata T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県、千葉市）
  • 年月日: 2013-12-11 – 2013-12-13
• [学会発表] Mast cell-derived prostaglandin D2 suppresses intestinal mastocytosis in murine model of food allergy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Murata T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県、千葉市）
  • 年月日: 2013-12-11 – 2013-12-13
• [学会発表] Prostaglandin E2による血管透過性制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大森啓介、貴田大樹、堀正敏、尾崎博、村田幸久
  • 学会等名: 循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学メデイカルホール（福岡県、福岡市）
  • 年月日: 2013-12-06
• [学会発表] CXCL12 is a Novel Suppressor of Endothelial Permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Sato K, Kida T, Omori K, Hori M, Ozaki H, Murata T.
  • 学会等名: American Heart Association 2013
  • 発表場所: ダラス（アメリカ）
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] 炎症性疾患におけるプロスタグランジンD2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田幸久
  • 学会等名: 東京脂質談話会
  • 発表場所: 東京大学（東京都、文京区）
  • 年月日: 2013-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] Prostaglandin D2 attenuates colitis and colitis-associated colon cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Murata
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2013-10-03 – 2013-10-05
• [学会発表] 術後イレウスにおけるa7nAch受容体を介したマクロファージ選択的抗炎症作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猪村優貴、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学（岐阜県、岐阜市）
  • 年月日: 2013-09-30
• [学会発表] The mechanism of histamine-induced vascular hyper-permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ashina1, Yoshiki Tsubosaka1, 2, Keisuke Omori1, Masatoshi Hori1, Hiroshi Ozaki1 and Takahisa Murata1, 2.
  • 学会等名: 第21回 血管生物医学会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル（大阪府、豊中市）
  • 年月日: 2013-09-28
• [学会発表] PGD2-CRTH2シグナルはアジュバント誘発性関節炎を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 壷阪義記、平井博之、堀正敏、中村正孝、尾崎博、村田幸久
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学（岐阜県、岐阜市）
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] 芦名功平, 壷阪義記, 大森啓介, 堀正敏, 尾崎博, 村田幸久 (2013)
  • 著者名/発表者名: ヒスタミンによる血管透過性制御機構の解明
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学（岐阜県、岐阜市）
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] 5-HT3R阻害剤は腹腔内マクロファージに作用し術後イレウスの炎症を軽減する (2013)
  • 著者名/発表者名: 前原都有子、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会
  • 発表場所: 岐阜大学（岐阜県、岐阜市）
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] Deficiency of prostaglandin D2 receptor CRTH2 deteriorates adjuvant-induced arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Tsubosaka1, Hiroyuki Hirai2, Masatoshi Hori1, Masataka Nakamura3, Hiroshi Ozaki1, and Takahisa Murata1. *
  • 学会等名: International Conference of Immunology
  • 発表場所: ミラノ（イタリア）
  • 年月日: 2013-08-24
• [学会発表] Mast cell-derived prostaglandin D2 suppresses intestinal mastocytosis in food allergy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Nakamura 1, Shigeko Matsumoto 1, Kosuke Aritake 2, Masatoshi Hori 1, Hiroshi Ozaki 1, Yoshihiro Urade 2, Takahisa Murata 1.
  • 学会等名: International Conference of Immunology
  • 発表場所: ミラノ（イタリア）
  • 年月日: 2013-08-24
• [学会発表] Prostaglandin D2 Represents Contradicting Roles in Dermatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hana Sarashina1, Yoshiki Tsubosaka1, Kosuke Aritake2, Takayuki Nakagawa3, Masatoshi Hori1, Hiroshi Ozaki1, Yoshihiro Urade2, and Takahisa Murata1
  • 学会等名: International Conference of Immunology
  • 発表場所: ミラノ（イタリア）
  • 年月日: 2013-08-24
• [学会発表] The role of prostaglandin D2 receptor CRTH2 in adjuvant-induced arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Tsubosaka, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, and Takahisa Murata.
  • 学会等名: 第13回 東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都、文京区）
  • 年月日: 2013-06-08
• [学会発表] The mechanism of Histamine-induced vascular hyper-permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ashina, Yoshiki Tsubosaka, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, and Takahisa Murata.
  • 学会等名: 第13回 東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都、文京区）
  • 年月日: 2013-06-08
• [学会発表] Opposing role of PGE2-EPs signalings on vascular permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Omori, Taiki Kida, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki, Takahisa Murata
  • 学会等名: 第13回 東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都、文京区）
  • 年月日: 2013-06-08
• [備考] 東京大学大学院農学生命科学研究科 応用動物科学専攻 放射線動物科学研究室
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/houshasen/