研究課題
研究代表者らが発見した直鎖状ポリユビキチン鎖を選択的に生成するLUBACユビキチンリガーゼは、活性中心であるHOIPと補助サブユニットであるHOIL-1L、SHARPINの3サブユニットから構成され、NF-κBの活性化に関与する。補助サブユニットであるHOIL-1L、SHARPINのいずれかの欠損によりLUBACの他の2サブユニットが不安定化することでNF-κBの活性化が減弱するが、SHARPINが欠損した場合のみ多彩な症状を呈する。本研究ではLUBACの補助サブユニットの生理的・病理的役割を明確にするとともに、LUBAC複合体が安定化する機構を解析した。1.HOIL-1L KOマウスは無症状であるが、SHARPINを欠損したcpdmマウスは慢性皮膚炎等を発症する。その分子メカニズムを詳細に検討した。HOIL-1LとSHARPIN、いずれもユビキチン結合ドメインであるNZFドメインを持つ。しかし、SHARPINのNZFドメインのみがリシン63を介して形成されるユビキチン鎖を認識できる。K63鎖認識能はLUBACの活性化されたTNF受容体へのリクルートに不可欠なので、SHARPINの欠損によりLUBACが活性化された受容体にリクルートされず、細胞死が亢進するためにcpdmマウスでのみ症状を呈することを明らかにした。2.LUBACユビキチンリガーゼ複合体の安定化に関しては、これまでHOIPのUBA領域とHOIL-1L、SHARPINのUBLドメインが結合することでLUBACが安定化すると考えられてきたが、HOIL-1L、SHARPIN同志の結合も安定化に関与することを同定した。そこで、HOIL-1LとSHARPINの相互作用部位の同定を進め、それぞれのUBLドメインのN末側に存在するαヘリックスを形成する領域が相互作用に関与することを同定した。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 6件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件)
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