活性イオウ分子による生体内システイン－ポリスルフィド形成と活性酸素シグナル

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253020
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• 研究分担者: 澤 智裕 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (30284756) ; 井田 智章 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70570406)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: メタボロミクス / プロテオミクス / 活性酸素 / シグナル伝達 / レドックス

研究実績の概要

本研究では、最近我々が細胞内生成を明らかにしたシステインパースルフィドをはじめとした活性ポリスルフィドの生理機能を明らかにするために、活性酸素シグナルのユニークなレドックスシグナル記号（コード）として機能する「システイン―ポリスルフィド・コード」の司る活性酸素シグナル伝達機構を解明することを目的としている。本年度は、活性酸素シグナルの制御に関わるポリスルフィド化合物の生体内生成動態の解析とシステイン―ポリサルファ・メタボロミクスの構築を行った。まず、高感度タンデム質量分析計（高感度LC-MS/MS）を用いたポリスルフィド化合物の検出・同定システムの構築を行った。システインパースルフィド、グルタチオンパースルフィドをはじめとした各種ポリスルフィド（還元型および酸化型）の安定同位体標識体の合成に成功し、生体試料中の各種ポリスルフィド化合物の高感度で精緻な定量解析が可能となった。この解析システムを用いて、培養細胞や各種組織、血液（ヒトおよびマウス）中に各種ポリスルフィドが様々なレベルで存在し、中でもグルタチオンパースルフィドが最も高濃度で存在することが分かった。また、培養細胞ライセート等を用いた実験により、生体内ポリスルフィド生成はCBSおよびCSEに依存することが示された。また、ポリサルファの活性酸素シグナルの制御機構として、システインパースルフィドなどの活性ポリスルフィドが過酸化水素の強力な消去活性を有すること、および8-ニトロ-cGMPなどの親電子シグナル分子と速やかに反応し、代謝分解することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

質量分析装置の故障と修理のために、本年度事業の完了が計画よりやや遅くなったが、計画していたポリサルファの生体内動態の解析およびメタボロミクスによる生体試料の解析など予定通りの成果を得ることができたため。

今後の研究の推進方策

これまでのところほぼ当初の研究計画に沿った成果が得られており、特に問題はない。
今後も当初の計画どおりに研究を推進していく。

研究成果

• [雑誌論文] S-Guanylation proteomics for redox-based mitochondrial signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Rahaman MM, Sawa T, Ahtesham AK, Khan S, Inoue H, Irie A, Fujii S, Akaike T.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 20 ページ: 295-307
  • DOI: 10.1089/ars.2012.4606
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 accelerates carcinogenesis by activating chronic inflammation and oxidative stress (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoi J, Endo M, Kadomatsu T, Miyata K, Ogata A, Horiguchi H, Odagiri H, Masuda T, Fukushima S, Jinnin M, Hirakawa S, Sawa T, Akaike T, Ihn H, Oike Y.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 12 ページ: 239-249
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0336
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 寄り道研究：Serendipityと8-ニトロ-cGMPとの出会い (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 雑誌名: 化学療法の領域 巻: 30 ページ: 122-128
• [雑誌論文] Fluorescent probes for live cell imaging of endogenous guanine nitration (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Ito C, Fujii S, Sawa T, Akaike T, Arimoto H
  • 雑誌名: Chembiochem 巻: 14 ページ: 1068-1071
  • DOI: 10.1002/cbic.201300129
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of H3K18 deacetylation of Sirt7 by Myb-binding protein 1a (Mybbp1a) (2013)
  • 著者名/発表者名: Karim MF, Yoshizawa T, Sato Y, Sawa T, Tomizawa K, Akaike T, Yamagata K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 441 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative evaluation of agar dilution and broth microdilution methods for antibiotic susceptibility testing of Helicobacter cinaedi (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomida J, Oumi A, Okamoto T, Morita Y, Okayama A, Misawa N, Hayashi T, Akaike T, Kawamura Y.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 57 ページ: 353-358
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endogenous nitrated nucleotide is a key mediator of autophagy and innate defense against bacteria (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito C, Saito Y, Nozawa T, Fujii S, Sawa T, Inoue H, Matsunaga T, Khan S, Akashi S, Hashimoto R, Aikawa C, Takahashi E, Sagara H, Komatsu M, Tanaka K, Akaike T, Nakagawa I, Arimoto H.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 52 ページ: 794-804
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.10.024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Redox signaling by 8-nitro-cyclic guanosine monophosphate: nitric oxide- and reactive oxygen species-derived electrophilic messenger (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Akaike T.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 19 ページ: 1236-1246
  • DOI: 10.1089/ars.2012.5067
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Formation, signaling functions, and metabolisms of nitrated cyclic nucleotide (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawa T, Ihara H, Ida T, Fujii S, Nishida M, Akaike T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 34 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1016/j.niox.2013.04.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] レドックスシグナル制御と酸化ストレスバイオマーカー (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章, 藤井重元．
  • 雑誌名: 精神科救急 巻: 16 ページ: 69-72
• [雑誌論文] NOシグナリング研究の最前線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕, 赤池孝章.
  • 雑誌名: Heart View 巻: 17 ページ: 88-92
• [雑誌論文] はじめにー活性酸素と分子状酸素のバイオセンサーと生体応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章, 末松 誠.
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 727
• [雑誌論文] 活性酸素とガス状分子のシグナルネットワーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕, 赤池孝章.
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 776-780
• [学会発表] 酸化ストレス応答とポリチオールバイオロジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、明治大学生田キャンパス（東京都新宿区、川崎市多摩区）
  • 年月日: 2014-03-27 – 2014-03-30
  • 招待講演
• [学会発表] プロテインキナーゼGの活性化ドメインへのS-グアニル化とその敗血症における遷延性血圧低下への関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、Ahmed Ahtesham、藤井重元、井田智章、赤池孝章.
  • 学会等名: 第87回日本細菌学会総会
  • 発表場所: タワーホール船橋（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2014-03-26 – 2014-03-28
• [学会発表] 細菌の新しいシグナル伝達物質8-ニトロ-cGMPの同定と機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、松永哲郎、赤司壮一郎、ジョンミンギョン、津々木博康、藤井重元、居原 秀、澤 智裕、赤池孝章.
  • 学会等名: 第87回日本細菌学会総会
  • 発表場所: タワーホール船橋（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2014-03-26 – 2014-03-28
• [学会発表] Formation and regulation of electrophilic signaling mediated by 8-nitro-cGMP. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Akaike.
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市左京区）
  • 年月日: 2014-03-23 – 2014-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] Unique thiolation mechanism of a nitrated nucleotide involving sulfur metabolizing enzymes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Kohei Kunieda, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike.
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市左京区）
  • 年月日: 2014-03-23 – 2014-03-26
• [学会発表] Redox regulation of autophagy via protein S-guanylation of H-Ras. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Sawa, Shigemoto Fujii, Motohiro Nishida, Hirofumi Inoue, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike.
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市左京区）
  • 年月日: 2014-03-23 – 2014-03-26
• [学会発表] 環境応答とチオールバイオロジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章.
  • 学会等名: 第30回高峰カンファレンス
  • 発表場所: 東京會館（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-03-07 – 2014-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of 8-nitro-cGMP electrophilic signal transduction (2014)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: The Environmental Response Ⅳ
  • 発表場所: 東北大学 片平さくらホール（仙台市青葉区）
  • 年月日: 2014-02-28 – 2014-03-02
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスとオートファジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章.
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所（吹田市）
  • 年月日: 2014-02-20 – 2014-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] H-RasのS－グアニル化を介したオートファジーのレドックス制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、藤井重元、西田基宏、井上博文、井田智章、赤池孝章.
  • 学会等名: 第19回MPO研究会
  • 発表場所: 国立国際医療研究センター大会議室（東京都新宿区）
  • 年月日: 2013-10-25 – 2013-10-26
• [学会発表] Protein S-guanylation in cGMP binding domain of PKG: Implication for persistent hypotension in sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ida, Ahmed Khandaker Ahtesham, Tomohiro Sawa, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike.
  • 学会等名: 第19回MPO研究会
  • 発表場所: 国立国際医療研究センター大会議室（東京都新宿区）
  • 年月日: 2013-10-25 – 2013-10-26
• [学会発表] 活性酸素シグナル制御とポリスルフィドミクス (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章.
  • 学会等名: 第８６回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • 年月日: 2013-09-11 – 2013-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] システインパースルフィドの生体内生成と酸化ストレス制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、井田智章、赤池孝章.
  • 学会等名: 第８６回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • 年月日: 2013-09-11 – 2013-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] 新規レドックス制御因子：過イオウ化システイン誘導体のメタボローム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、澤 智裕、土屋幸弘、小野勝彦、藤井重元、渡邊泰男、居原 秀、赤池孝章.
  • 学会等名: 第８６回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • 年月日: 2013-09-11 – 2013-09-13
• [学会発表] 活性イオウ分子による活性酸素シグナル制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章．
  • 学会等名: 第２２回日本Cell Death学会
  • 発表場所: 京都大学医学部 芝蘭会館（京都市左京区）
  • 年月日: 2013-07-19 – 2013-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] ポリサルファーバイオロジーによるROS・NOシグナル制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、井田智章、赤池孝章.
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県医師会館（沖縄県南風原町）
  • 年月日: 2013-06-28 – 2013-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] 生体内システインパースルフィドの生成動態とその生理機能の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、澤 智裕、土屋幸弘、小野勝彦、藤井重元、渡邊泰男、居原 秀、赤池孝章.
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県医師会館（沖縄県南風原町）
  • 年月日: 2013-06-28 – 2013-06-29
• [学会発表] ヘリコバクター・シネディ感染症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元、赤池孝章.
  • 学会等名: 第１９回日本ヘリコバクター学会
  • 発表場所: 長崎大学 良順会館（長崎市）
  • 年月日: 2013-06-28 – 2013-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] 過イオウ化システインメタボローム解析による新規レドックス制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、澤 智裕、居原 秀、赤池孝章.
  • 学会等名: 第66回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: ウインクあいち（名古屋市中村区）
  • 年月日: 2013-06-13 – 2013-06-14
  • 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 環境保健医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html