ヒトインプリンティング疾患発症を招く（エピ）遺伝学的機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253023
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 緒方 勤 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40169173)
• 研究分担者: 鏡 雅代 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (70399484)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: インプリンティング / エピジェネティクス / ヒト疾患 / 発症機序 / メチル化

研究実績の概要

本年度における主たる成果は以下の通りである。
Kagami-Ogata症候群における詳細な臨床像の決定：われわれは、Kagami-Ogata症候群 (KOS14)と診断された日本人患者34例の包括的な臨床像解析を行い、すべての症状のうち、豊満な頬と口唇の突出を伴う特徴的顔貌と、coat hanger angleの増加を伴う胸郭低形成は本疾患に特異的かつ長期（10歳以上）観察される所見であった。
Silver-Russell症候群における第14染色体インプリンティング領域のエピ変異の同定：われわれは、Silver-Russell症候群と臨床診断された患者の包括的メチル化解析を行い、世界で初めて2例において第14染色体インプリンティング領域のエピ変異を同定した。これは、Silver-Russell症候群とTemple症候群が臨床的にオーバーラップすることを示す新しいデータである。
Silver-Russell症候群におけるCDKN1Cを含む第11染色体短腕遠位部重複の同定：われわれは、Netchineらが提唱したSilver-Russell症候群の診断基準を満足するが、骨格の左右非対称のない3例において、CDKN1Cを含む第11染色体短腕遠位部の重複を同定した。これは、CDKN1Cの重複が、既に報告されているCDKN1Cの軽度機能亢進変異同様、骨格の左右非対称のないSilver-Russell症候群のサブタイプを招くことを示唆する。
IMAGe症候群患者におけるCDKN1C変異の同定：われわれは、本邦におけるIMAGe症候群（子宮内発育遅滞、骨幹端異形成、副腎低形成、男児外性器異常）3例を解析し、2例においてCDKN1Cの機能亢進変異を同定した。そして、IMAGe症候群表現型がシルバーラッセル症候群の表現型を含むことを世界で初めて見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

第１に、われわれが長期にわたって研究してきた第14染色体父性ダイソミーおよびその類縁疾患が、European Network for Human Congenital Imprinting DisorderによりKagami-Ogata syndromeと命名され国際的疾患登録データベースであるOMIMにおいて#608149という番号が割り振られたことが挙げられる。これは、われわれが実施してきた第14染色体父性ダイソミーおよびその類縁疾患の発症機序の解明に加えて、同疾患の詳細な臨床像を決定したことから命名されたものであり、この成果は、2015年2月14日、午前10時のNHK全国ニュースで放送され、また、2015年3月4日の産経新聞朝刊と2015年3月6日の静岡新聞朝刊で報道された。これにより、日本人名のついた症候群名が正式に承認された。
第２に、IG-DMR, MEG3-DMR欠失症例におけるiPS細胞が作成され、そのメチル化パターンが、他のDMRのメチル化パターンと異なり、極めて初期の発生時期から高度のメチル化されていることが判明した。このような、微細欠失によるインプリンティング疾患を有する患者由来のiPS細胞作成は、過去に類がなく、きわめて情報価値の高いデータが得られると期待される。
第３に、シルバーラッセル症候群の新規発症機序として、第14染色体母性ダイソミーおよびその類縁疾患が存在すること、CDKN1Cを含む第11染色体短腕遠位部重複が身体左右非対称を欠くシルバーラッセル症候群を生じることを見出した。さらに、CDKN1Cの機能亢進変異に起因するIMAGe症候群3例を同定し、IMAGe症候群表現型がシルバーラッセル症候群の表現型を含むことを世界で初めて見出した。
以上から、本研究は順調に推移していると考えられる。

今後の研究の推進方策

メチル化可変領域DMRの樹立機序の解明：われわれは、第14染色体インプリンティング領域のインプリンティングセンターとして作用するIG-DMRとMEG3-DMRを欠失した複数の患者からiPS細胞を樹立した。現在、このiPS細胞を神経に分化させ、メチル化状態の変化を解析中である。本年度は、この解析を継続し、DMRがどのように樹立されるかを明らかとする。
原因不明のインプリンティング疾患表現型陽性患者における疾患発症機序解明：第1に、われわれは、原因不明の成長障害患者を対象として、約500の遺伝子を対象とするtarget enrichment解析と包括的メチル化可変領域解析を進めている。現在、予想しなかった第６染色体や第20染色体母性ダイソミーなどが同定されている。本年度は、集積された全ての患者の解析を遂行する。第2に、既知の発症原因が特定しえなかったSilver-Russell症候群患者を対象として、第7染色体長腕SRS決定領域から発見された胎盤DMRのメチル化解析と周辺のインプリンティング遺伝子の変異解析を行う。第3に、われわれは、AS発症最少領域とPWSのインプリンティングセンター(IC)周辺配列が同時に欠失するとASを生じないという家系を見出している。そこで、胎盤細胞を用いてPWS-IC周辺配列の配列がクロマチン構造の変化あるいはこの周辺のtranscriptsの連続性を介してAS発症に影響している可能性を検討する。
Kagami-Ogata syndrome（鏡-緒方症候群）の発症機序と表現型の総括：本年2月、われわれが長期にわたって研究してきた第14染色体父性ダイソミーおよびその類縁疾患が、Kagami-Ogata syndromeと命名された。本年度は、現在までに同定した全ての患者の発症機序や臨床像を総括し、わが国初の先天奇形症候群の疾患像を樹立する。

研究成果

• [雑誌論文] Epimutations of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the 14q32.2 imprinted region in two patients with Silver-Russell syndrome-compatible phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Mizuno S, Matsubara K, Nakabayashi K, Sano S, Fuke T, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 23 ページ: 1488-1498
  • DOI: 10.1038/ejhg.2014.234
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive clinical studies in 34 patients with molecularly defined UPD(14)pat and related conditions (Kagami-Ogata syndrome). (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Kurosawa K, Miyazaki O, Ishino F, Matsuoka K, Ogata T
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 23 ページ: 1488-1498
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.13
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Copy-number variations in Y chromosomal azoospermia factor regions identified by multiplex ligation-dependent probe amplification . (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Miyado M, Kobori Y, Tanaka Y, Ishikawa H, Yoshida A, Katsumi M, Saito H, Kubota T, Okada H, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 ページ: 127-131
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.115. Epub 2015 Jan 8.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel splice site mutation in MAMLD1 in a patient with hypospadias. (2015)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Wada Y, Kojima Y, Miyado M, Nakamura M, Muroya K, Mizuno K, Hayashi Y, Nonomura K, Jofri K, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 9 ページ: 130-135
  • DOI: 10.1159/000380842. 2015.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hemodynamic assessment in a child with renovascular hypertension using time-resolved three-dimensional cine phase-contrast MRI (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T*, Takehara Y, Yamashita S, Iwashima S, Sugiyama M, Wakayama T, Johnson K, Wieben O, Sakahara H, Ogata T
  • 雑誌名: J Magn Reson Imaging 巻: 41 (1) ページ: 165-168
  • DOI: 10.1002/jmri.24522
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 45,X/46,XY DSD (Disorder of Sexual Development) case with an extremely uneven distribution of 46,XY cells between lymphocytes and gonads. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nomura R, Miyai K, Okada M, Kajiwara M, Ono M, Ogata T, Onishi I, Sato M, Sekine M, Akashi T, Mizutani S, Kashimada K
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol 巻: 24(1) ページ: 11-14
  • DOI: 10.1297/cpe.24.11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detecting copy number variations in whole exome sequencing data using exome hidden markov model - an expectation of “exome-first” approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Koshimizu E, Fujita A, Fukai R, Imagawa E, Ohba C, Kuki I, Makita Y, Ogata T, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 124 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.124.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of non-syndromic hypospadias: Systematic mutation screening and genome-wide copy-number analysis of 62 patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Kon M, Suzu ki E, Dung VC, Hasegawa Y, Mitsui T, Muroya K, Ueoka K, Igarashi N, Nagasaki K, Oto Y, Hamajima T, Yoshino K, Igarashi M, Kato-Fukui Y, Nakabayashi K, Hayashi K, Hata K, Matsubara Y, Moriya K, Ogata T, Nonomura K, Fukami M
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 30(3) ページ: 499-506
  • DOI: 10.1093/humrep/deu364
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SOX3 overdosage permits normal sex development in females with random X inactivation (2015)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Mikami H, Katsumi M, Miyado M, Izumi Y, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 3 ページ: 1
  • DOI: 10.1159/000377653
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Microhomology-Mediated Microduplication in the Y Chromosomal Azoospermia Factor a (AZFa) Region in a Male with Mild Asthenozoospermia (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsumi M, Ishikawa H, Tanaka Y, Saito K, Kobori Y, Okada H, Saito H, Nakabayashi K, Matsubara Y, Ogata T, Fukami M, Miyado M
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res 巻: 3 ページ: 1
  • DOI: 10.1159/000377649
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of a novel homozygous mutation in nicotinamide nucleotide transhydrogenase on mitochondrial DNA integrity in a case of familial glucocorticoid deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: 28.Fujisawa Y, Napoli E, Wong S, Song G, Yamaguchi R, Matsui T, Nagasaki K, Ogata T, Giulivi C
  • 雑誌名: BBA Clinical (in press). 巻: 6(3) ページ: 71-78
  • DOI: 10.1016/j.bbacli.2014.12.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of genomic rearrangements involving the aromatase gene CYP19A1 in breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Suzuki J, Nakabayashi K, Tsunashima R, Ogata T, Shozu M, Noguchi S
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 21 (3) ページ: 382-385
  • DOI: 10.1007/s12282-013-0471-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aromatase excess syndrome in a family with upstream deletion of CYP19A1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shihara D, Miyado M, Nakabayashi K, Shozu M, Nagasaki K, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Clin Endocrinol 巻: 81(2) ページ: 314-316
  • DOI: 10.1111/cen.12329
  • 査読あり
• [雑誌論文] IMAGe syndrome: clinical and genetic implications based on Iinvestigations in three Japanese patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato F, Hamajima T, Hasegawa T, Amano N, Horikawa R, Nishimura G, Nakashima S, Fuke T, Sano S, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: Clin Endocrinol 巻: 80 (5) ページ: 706-713
  • DOI: 10.1111/cen.12379
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide parent-of-origin DNA methylation analysis reveals the intricacies of the human imprintome and suggests a germline methylation independent establishment of imprinting (2014)
  • 著者名/発表者名: Court F, Tayama C, Romanelli V, Martin-Trujillo A, Iglesias-Platas I, Okamura K, Sugahara N, Simon C, Moore H, Harness J, Keirstead H, Vicente Sanchez-Mut J, Kaneki E, Lapunzina P, Soejima H, Wake N, Esteller M, Ogata T, Hata K, Nakabayashi K, Monk D
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 24 (4) ページ: 554-569
  • DOI: 10.1101/gr.164913.113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and functional characterization of two novel NPR2 mutations in Japanese patients with short stature (2014)
  • 著者名/発表者名: Amano N, Mukai T, Ito Y, Narumi S, Tanaka T, Yokoya S, Ogata T, Hasegawa T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 99 (4) ページ: E713-718
  • DOI: 10.1210/jc.2013-3525
  • 査読あり
• [雑誌論文] TBX1 mutation identified by exome sequencing in a Japanese family with 22q11.2 deletion syndrome-like craniofacial features and hypocalcemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata T*, Niihori T, Tanaka N, Kawai M, Nagashima T, Funayama R, Nakayama K, Nakashim S, Kato F, Fukami M, Aoki Y, Matsubara Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(3) ページ: e91598
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091598
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A missense single-nucleotide polymorphism in the sialic acid acetyl esterase gene is associated with anti-PIT-1 antibody syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Iguchi G, Bando H, Fukuoka H, Suda K, Takahashi M, Nishizawa H, Matsumoto R, Tojo K, Mokubo A, Ogata T, Takahashi Y
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61 (6) ページ: 641-644
  • DOI: org/10.1507/endocrj
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation Spectrum and Phenotypic Variation in Nine Patients with SOX2 abnormalities (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Azuma N, Dateki S, Soneda S, Muroya K, Yamamoto Y, Saito R, Sano S, Nagai T, Wada H, Endo A, Urakami T, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59 (6) ページ: 353-356
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.34
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Uniparental disomy of chromosome 8 leading to homozygosity of a CYP11B1 mutation in a patient with congenital adrenal hyperplasia: Implication for a rare etiology of an autosomal recessive disorder. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Kataoka N, Ogita S, Sano S, Ogata T, Fukami M*, Katsumata N
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61 (6) ページ: 629-633
  • DOI: org/10.1507/endocrj
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early vitamin K deficiency bleeding in a neonate associated with maternal Crohn's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohishi A, Nakashima S, Ogata T, Iijima S
  • 雑誌名: J Perinatol 巻: 34 (8) ページ: 636-639
  • DOI: 10.1038/jp.2014.64
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo frameshift mutation in fibroblast growth factor 8 in a male patient with gonadotropin deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Yatsuga S, Igarashi M, Miyado M, Nakabayashi K, Hayashi K, Hata K, Umezawa A, Yamada G, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Horm Res Paediatr 巻: 81(2) ページ: 139-44
  • DOI: 10.1159/000355380
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rationale and study design of the Japan environment and children’s study (JECS) (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T, Nitta H, Murata K, Toda E, Tsukamoto N, Hasegawa M, Yamagata Z, Kayama F, Kshi R, Ohya Y, Saito H, Sago H, Okuyama M, Ogata T, Yokoya S, Koresawa Y, Shibata Y, Nakayama S, Michikawa T, Takeuchi A, Saitoh H
  • 雑誌名: BMC Public Health 巻: 14.25 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/1471-2458-14-25.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel de novo point mutation of OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Jozaki K, Kosho T, Matsubara K, Sato T, Yamada D, Yatsuki H, Maeda T, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Koseki H, Ogata T, SoejimaH
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 86(6) ページ: 539-544
  • DOI: 10.1111/cge.12318.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive and quantitative multilocus methylation analysis reveals the susceptibility of specific imprinted differentially methylated regions (DMRs) to aberrant methylation in Beckwith-Wiedemann syndrome with epimutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Higashimoto K, Jozaki K, Hitomi H, Nakabayashi K, Makita Y, Tonoki H, Okamoto N, Takada F, Ohashi H, Migita M, Kosaki R, Matsubara K, Ogata T, Matsuo M, Hamasaki Y, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Mukai T, Hata K, Soejima H*
  • 雑誌名: Genet Med 巻: 16(12) ページ: 903-912
  • DOI: 10.1038/gim.2014.46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide copy number analysis and systematic mutation screening in 58 patients with hypogonadotropic hypogonadism (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Suzuki E, Kanzaki S, Yatsuga S, Kinjo S, Igarashi M, Maruyama T, Sano S, Horikawa R, Sato N, Nakabayashi K, Hata K, Umezawa A, Ogata T, Yoshimura Y, Fukami M*
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 102 (4) ページ: 1130-1136
  • DOI: 0.1016/j.fertnstert.2014.06.017.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical and molecular studies in four patients with SRY-positive 46,XX testicular disorders of sex development: implications for variable sex development and genomic rearrangements (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Oishi A, Takada F, Kawamura H, Igarashi M, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59 (10) ページ: 549-553
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.70.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Japanese founder duplications/triplications involving BHLHA9 are associated with split-hand/foot malformation with or without long bone deficiency and Gallop-Wolfgang complex (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagata E, Kano H, Fukami M, Ikegawa S, Ogata T et al*
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 9 (1) ページ: 125
  • DOI: 10.1186/s13023-014-0125-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypogonadotropic hypogonadism in a female patient previously diagnosed as having Waardenburg syndrome due to a SOX10 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Musha I, Suzuki E, Iso M, Jinno T, Horikawa R, Amemiya S, Ogata T, Fukami M, Ohtake A
  • 雑誌名: Endocrine 巻: 10 ページ: 4
  • DOI: 10.1007/s12020-014-0434-4
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Silver-Russell syndrome without body asymmetry in three patients with duplications of maternally derived chromosome 11p15 involving CDKN1C (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Kato F, Kosho T, Nagasaki K, Kikuchi T, Kagami M, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60(2) ページ: 91-95
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.100
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A missense single-nucleotide polymorphism in the sialic acid acetylesterase (SIAE) gene is associated with anti–PIT-1 antibody syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Iguchi G, Bando H, Fukuoka H, Suda K, Takahashi M, Nishizawa H, Matsumoto R, Tojo K, Mokubo A, Ogata T, Takahashi Y
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61(6) ページ: 641-644
  • DOI: org/10.1507/endocrj.EJ13-0539
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Understanding the pathological manifestations of aromatase excess syndrome: lessons for the clinic. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shozu M*, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: Expert Rev Endocrinol Metab 巻: 9(4) ページ: 397-409
  • DOI: 10.1586/17446651.2014.926810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency: Rare congenital disorder leading to skeletal malformations and steroidogenic defects (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukami M*, Ogata T:
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 56 ページ: 805-808
  • DOI: 10.1111/ped.12518
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Environmental Impacts on Male Sexual Differentiation. In: Symposium Global Human Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata T
  • 学会等名: 16th International Congress of Endocrinology & the Endocrine Society’s 96th Annual Meeting & Expo.
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] わかりやすい臨床遺伝学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方 勤
  • 学会等名: 第9回日本小児耳鼻咽喉科学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] インプリンティング疾患発症機序について (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方 勤
  • 学会等名: 第56回小児神経学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of DSD (Disorders of sex development). Plenary Lecture. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata T
  • 学会等名: PAS/ASPR (Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research)
  • 発表場所: バンクーバー（カナダ）
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
  • 招待講演
• [学会発表] インプリンティング機構と胎児・胎盤の成長 (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方 勤
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • 招待講演