Toll様受容体ロジスティックスの分子基盤の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253032
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2016-03-31
• キーワード: 自然免疫 / Toll様受容体

研究実績の概要

樹状細胞などの免疫細胞では、複数のToll様受容体(Toll-like receptor, TLR)が発現し、互いに相乗的に、あるいは拮抗的に作用しあう。複数のTLRがいかにして制御されているのか、まだ明らかでない。本研究では、TLR制御の分子基盤として、TLRロジスティックス(免疫細胞は、TLRの動きを制御することでその活性を制御する)という概念を提案する。具体的には、Unc93B1という分子に焦点を絞る。Unc93B1は、核酸認識TLRに会合し、その輸送、局在を制御する分子である。Unc93B1が複数の核酸特異的TLRの細胞内局在を制御している分子基盤を解明し応答性との関係を解析することで、TLRロジスティックスの分子基盤解明を目指す。本年度は以下の進展があった。

1．Unc93B1に変異を導入したノックインマウスは、TLR7の過剰活性化により全身性の致死性の炎症病態を示す。このマウスの炎症の分子基盤について解析を加えた。その結果、特定のサイトカインが病態に関与しているという結果は得られなかった。I型インターフェロンの受容体欠損マウスと交配したところ、病態は有意に軽減した。I型インターフェロン産生が増加しているわけではなく、I型インターフェロンのシグナルが欠損したことによって、B細胞のTLR7の発現が下がったことが原因であることが分かった。

2．TLR8の構造生物学的解析から、TLR8はUridineとUGに結合し、活性化されることが分かった。そこで、TLR7についても機能的な解析を進めたところ、TLR7はUridineではなく、Guanosineと1重鎖RNAに応答することが明らかとなった。これらの結果は、TLR7がRNAに直接結合するのではなく、その分解産物に結合する可能性を示している。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Type I IFN Contributes to the Phenotype of Unc93b1D34A/D34A Mice by Regulating TLR7 Expression in B Cells and Dendritic Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Kanno A, Miyake K
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 ページ: 416-427
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500071.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 8 senses degradation products of single-stranded RNA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji H, Ohto U, Shibata T, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Miyake K, Shimizu T.
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol 巻: 22 ページ: 109-115
  • DOI: 10.1038/nsmb.2943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-intrinsic expression of TLR9 in autoreactive B cells constrains BCR/TLR7-dependent responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nundel K, Green NM, Shaffer AL, Moody KL, Busto P, Eilat D, Miyake K, Oropallo MA, Cancro MP, Marshak-Rothstein A
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194 ページ: 2504-2512
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402425
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis of CpG and inhibitory DNA recognition by Toll-like receptor 9. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Shibata T, Tanji H, Ishida H, Krayukhina E, Uchiyama S, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Nature 巻: 520 ページ: 702-705
  • DOI: 10.1038/nature14138
  • 査読あり
• [学会発表] Toll様受容体によるRNA認識におけるRNAプロセシングの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: 第88回日本生化学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (兵庫県 神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innate Immune Response to nucleic acids in inflammatory disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: the 63rd annual meeting of the Japanese Association of Dental Research
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県 福岡市）
  • 年月日: 2015-10-30 – 2015-10-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of Nucleic acid processing in nucleic acid sensing by Toll-like receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: Toll 2015
  • 発表場所: Marbella, Spain
  • 年月日: 2015-09-30 – 2015-10-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nucleic Acid recognition by Toll-like receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: National Institute of Chemistry meeting in slovenia
  • 発表場所: Ljubjana, Slovenia
  • 年月日: 2015-06-24 – 2015-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] Nucleic acid recognition by Toll-like receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: Innate Immunity Day, University of Massachusetts
  • 発表場所: Worcester, USA
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-20
  • 招待講演