腎障害時の臓器間臓器内恒常性機構と幹細胞分化誘導タイミングにおける分子時計の役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253038
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大戸 茂弘 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00223884)
• 研究分担者: 松永 直哉 (門田直哉) 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (10432915) ; 小柳 悟 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (60330932)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 薬学 / 腎障害 / 恒常性 / 幹細胞 / 分子時計

研究実績の概要

これまでの研究で、5/6腎摘出（5/6Nx）により作成した慢性腎不全モデルマウスの肝臓において、転写因子Albumin D-site binding protein (DBP)発現量の低下およびTGF-βシグナル活性の亢進を明らかにした。これらの機序および生理学的意義を詳細に検討する目的で、慢性腎不全モデルマウスの肝臓で、遺伝子発現変化の網羅的解析をマイクロアレイ法で行った。その結果、慢性腎不全モデルマウスの肝臓で、薬物代謝に関わる多くの遺伝子の発現量が低下することを明らかにした 。その中でも、レチノール代謝の変容に着目し、発現が低下したレチノール代謝関連遺伝子の詳細を調べると、全てCYPsであることが明らかとなった。それらの中で、CYP3A11およびCYP26A1はレチノール代謝の重要な酵素群であることから、以降ではこの２つに着目して検討を行った。慢性腎不全モデルマウスのDBP、CYP3A11およびCYP26A1の発現低下は、TGF-β1抗体投与により抑制されたため、原因因子の一つとしてTGF-βの関与が示唆された。損傷部位である腎臓における過剰なTGF-βの発現亢進が血液循環を介し肝臓に移行し、DBPの発現量が減少し、CYP3A11、及びCYP26A1が減少することで、レチノールが代謝不全により過剰に蓄積することを明らかにした。肝臓の代謝機能の低下により上昇したレチノールが腎臓において、繊維化および炎症に関与することを明らかにした。これらの過程で、慢性腎不全時の炎症進行過程において、細胞周期を制御する因子が重要であることを明らかにした。そこで、慢性腎不全の治療薬として、細胞周期を制御する因子を標的としたsiRNAおよび化合物の影響について検討したところ、種々の炎症症状が抑えられることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Different roles of negative and positive components of the circadian clock in oncogene-induced neoplastic transformation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katamune C, Koyanagi S, Shiromizu S, Matsunaga N, Shimba S, Shibata S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circadian Clock in a Mouse Colon Tumor Regulates Intracellular Iron Levels to Promote Tumor Progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okazaki F, Matsunaga N, Okazaki H, Azuma H, Hamamura K, Tsuruta A, Tsurudome Y, Ogino T, Hara Y, Suzuki T, Hyodo K, Ishihara H, Kikuchi H, To H, Aramaki H, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 25;291(13) ページ: 7017－7028
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.713412. Epub 2016 Jan 21.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alterations of Hepatic Metabolism in Chronic Kidney Disease via D-box-binding Protein Aggravate the Renal Dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamamura K, Matsunaga N, Ikeda E, Kondo H, Ikeyama H, Tokushige K, Itcho K, Furuichi Y, Yoshida Y, Matsuda M, Yasuda K, Doi A, Yokota Y, Amamoto T, Aramaki H, Irino Y, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 4;291(10) ページ: 4913-4927
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.696930. Epub 2016 Jan 4.
  • 査読あり / 謝辞記載あり