リゾリン脂質の病態検査学の確立

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253040
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢冨 裕 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60200523)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2016-03-31
• キーワード: 生理活性脂質 / リゾリン脂質 / スフィンゴシン1-リン酸 / リゾホスファチジン酸 / リゾホスファチジルセリン / 臨床検査

研究実績の概要

本研究においては，代表的リゾリン脂質であるスフィンゴシン1-リン酸（sphingosine 1-phosphate；S1P），リゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid；LPA），リゾホスファチジルセリン（lysophosphatidylserine；LPS）に関して，その病態生理学的役割と生体における代謝制御機構を明らかにするとともに，これらの脂質と関連蛋白の解析の臨床検査医学的応用を目指し，もって，リゾリン脂質の病態検査学の確立という未知の分野を開拓することを目指した．
S1Pに関しては，キャリアとしてのApoMの重要性，それによるインスリン分泌促進作用を明らかにするとともに，LDL受容体とApoEによるApoM/S1Pのクリアランスという全く新しくかつ重要な代謝制御機構を明らかにすることができた．S1PのサロゲートマーカーとしてのApoMの測定系を構築し，臨床目的の使用に耐えうるデータを得た．また，血小板-リンパ球のクロストークにおけるS1Pの重要性を明らかにすることができた．
LPAに関しては，前年から継続していた，急性冠症候群におけるオートタキシンに依存しない血漿LPA上昇の機序に関して質量分析によるLPA分子種の解析を通して深めることができ，論文化できた．
LPSに関しても，大腸癌細胞に対する遊走惹起作用をその細胞内シグナルとともに明らかにすることができた．さらいは，マクロファージへの作用を介して，動脈硬化に関与しうる可能性を明らかにした．
S1P，LPA，LPAの三者に関して，生体における（病態）生理学的重要性をさらに明らかにすることができたとともに，臨床検査医学的応用に関して，これら脂質自身でなく，（S1Pのキャリアとしての）ApoM，（LPA産生酵素としての）オートタキシン，（LPS産生酵素としての）PS特異的PLA1の測定の実用性を示すことができた．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

リゾリン脂質の代表格であるS1P，LPA，LPSに関して，その病態生理学的役割に関する新知見を明らかにするとともに，S1P，LPAの生体における代謝制御機構に関しても，新しい側面を明らかにした．
S1PキャリアとしてのApoM，LPA産生酵素としてのオートタキシン，LPS産生酵素としてのPS特異的PLA1のそれぞれの意義を示すことができ，リゾリン脂質の病態検査学の道筋をつけることができたと考えている．

今後の研究の推進方策

S1P/ApoMの生体における糖・脂質代謝への関与，急性冠症候群における血漿中の不飽和LPA上昇の機序と意義，LPSの動脈硬化性疾患への関与に関する知見を深めるとともに，ApoM，オートタキシン，PS-PLA1の測定の臨床検査医学的応用に関する研究を継続する．
ApoMとともに，血中S1Pのキャリアとして重要であるアルブミンの酸化・還元状態とS1P保持能に関して解析し，S1Pの血中動態のより詳細な解明を目指す．

研究成果

• [雑誌論文] LDL receptor and ApoE are involved in the clearance of ApoM-associated sphingosine 1-phosphate (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurano M, Tsukamoto K, Hara M, Ohkawa R, Ikeda H, Yatomi Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 2477-88
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.596445
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidylserine has Bilateral Effects on Macrophages in the Pathogenesis of Atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Kurano M, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 22 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of minor lysophospholipids in the increase in plasma lysophosphatidic acid in acute coronary syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurano M, Suzuki A, Inoue A, Tokuhara Y, Kano K, Matsumoto H, Igarashi K, Ohkawa R, Nakamura K, Dohi T, Miyauchi K, Daida H, Tsukamoto K, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 35 ページ: 463-70
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.304748
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidylserine stimulates chemotactic migration of colorectal cancer cells through GPR34 and PI3K/Akt pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Iida, Y. H. Tsuno N Kishikawa, J. Kaneko, K. Murono, K. Kawai, K. Ikeda, T. Ishihara, S. Yamaguchi, H. Sunami, E. Kitayama, J. Yatomi, Y. Watanabe, T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 34 ページ: 5465-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet-derived sphingosine 1-phosphate induces migration of Jurkat T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Iino J, Osada M, Kurano M, Kaneko M, Ohkawa R, Satoh Y, Okubo S, Ozaki Y, Tozuka M, Tsuno NH, Yatomi Y
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 13 ページ: 150
  • DOI: 10.1186/1476-511X-13-150
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of insulin secretion by apolipoprotein M, a carrier for sphingosine 1-phosphate (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurano M, Hara M, Tsuneyama K, Sakoda H, Shimizu T, Tsukamoto K, Ikeda H, Yatomi Y
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1841 ページ: 1217-26
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2014.05.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of sphingosine-1-phosphate and apolipoprotein M levels in the plasma, liver and kidneys in streptozotocin-induced diabetic mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Kurano M, Tokuhara Y, Ohkubo S, Hara M, Ikeda H, Tsukamoto K, Yatomi Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 ページ: 639-48
  • DOI: 10.1111/jdi.12232
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ENPP2 contributes to adipose tissue expansion and insulin resistance in diet-induced obesity (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Nagasaki M, Okudaira S, Aoki J, Ohmori T, Ohkawa R, Nakamura K, Igarashi K, Yamashita H, Eto K, Uno K, Hayashi N, Kadowaki T, Komuro I, Yatomi Y, Nagai R
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 4154-64
  • DOI: 10.2337/db13-1694
  • 査読あり
• [学会発表] 生理活性脂質の臨床化学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢冨 裕
  • 学会等名: 第54回日本臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-07
  • 招待講演
• [備考] 東京大学医学部附属病院検査部
  • URL: http://lab-tky.umin.jp/index.html