生検サンプルを必要としない血液を用いたミトコンドリア異常症の統合的検査法開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253041
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 康 東天 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80214716)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ミトコンドリア病 / メタボローム / マイトファジー / ミトコンドリアDNA / ミトコンドリアプロテアーゼ

研究実績の概要

ミトコンドリア異常に起因する疾患の病態の把握と診断のために、3つのプロジェクトからなる研究を開始した。（１）ミトコンドリア機能維持機構の基礎研究、（２）ミトコンドリア検査診断システム、そして（３）体細胞ミトコンドリアDNA解析のである。これら3つのプロジェクトは、ほぼ所期の目的を達成することができた。以下成果の概要を記載する。
（１）ミトコンドリア機能維持機構の基礎研究：機能不全ミトコンドリアを除去するマイトファジーの制御にMAPK1（Autophagy, 2015）、Sin3-Rpd3（J Cell Sci、2014）が必要であることを証明した。ミトコンドリアDNAの複製は核のDNAと大きく異なる二つも機構からなる。複製中間体の詳細な解析から、そのうちの一つの複製機構においてミトコンドリア転写因子であるTFB2とミトコンドリア転写酵素であるミトコンドリアRNAポリメラーゼがミトコンドリアDNA複製に必須であることを示した（J Biochem, 2016）。また転写されたmRNAのプロセッシングと安定性にミトコンドリア内プロテアーゼClpXPが重要な役割を果たしていることを証明した（投稿中）。
（２）ミトコンドリア検査診断システム：ミトコンドリアはエネルギー代謝の中心であることから、血中の代謝産物を網羅的に解析するメタボローム解析システムを実用化し、実地解析に利用している（Diabetologia, 2015）。20人のミトコンドリア病患者の血漿解析から診断に有用な新規な代謝産物を同定した（論文作成中）。また組織特異的ミトコンドリア機能障害マウスの解析から、ミトコンドリア障害組織に特徴的な代謝産物を同定している（投稿中、一部未発表）。
（３）体細胞ミトコンドリアDNA解析：リー脳症の新規原因遺伝子としてECHS1の変異を同定した（Hum Mut, 2015）

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of mitochondrial transcription initiation complexes changes the balance of replication intermediates of mitochondrial DNA and reduces 7S DNA in cultured human cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Qu, J. Yasukawa, T. Kang, D.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: Epub ahead of print ページ: ？-？
  • DOI: 10.1093/jb/mvw010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-specific onset and distribution of the natural anticoagulant deficiency in pediatric thromboembolism (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiyama, M. Ohga, S. Ochiai, M. Tanaka, K. Matsunaga, Y. Kusuda, T. Inoue, H. Ishimura, M. Takimoto, T. Koga, Y. Hotta, T. Kang, D. Hara, T.
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: 79 ページ: 81-89
  • DOI: 10.1038/pr.2015.180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal hydrocephalus and neonatal stroke as the first presentation of protein C deficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: chiyama, M. Ohga, S. Ochiai, M. Fukushima, K. Ishimura, M. Torio, M. Urata, M. Hotta, T. Kang, D. Hara, T.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 38 ページ: 253-256
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of mitochondrial fission in the liver protects mice from diet-induced obesity and metabolic deterioration (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang, L., Ishihara, T., Ibayashi, Y., Tatsushima, K., Setoyama, D., Hanada, Y., Takeichi, Y., Sakamoto, S., Yokota, S., Mihara, K., Kang, D., Ishihara, N., Takayanagi, R., Nomura, M.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 ページ: 2371-2380
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3704-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of hemoglobin A1c and glycated albumin with carotid atherosclerosis in community-dwelling Japanese subjects: the Hisayama Study, (2015)
  • 著者名/発表者名: Mukai, N., Ninomiya, T., Hata, J., Hirakawa, Y., Ikeda, F., Fukuhara, M., Hotta, T., Koga, M., Nakamura, U., Kang, D., Kitazono, T., Kiyohara, Y.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 14 ページ: 84
  • DOI: 10.1186/s12933-015-0247-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of two types of matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometer for the identification and typing of Clostridium difficile (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyosuke, M., Kibe, Y., Oho, M., Kusaba, K., Shimono, N., Hotta, T., Kang, D., Shoubuike, T., Miyamoto, H.
  • 雑誌名: J Med Microbio 巻: 64 ページ: 1144-1150
  • DOI: 10.1099/jmm.0.000136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of TFAM or twinkle increases mtDNA copy number and facilitates cardioprotection associated with limited mitochondrial oxidative stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, M., Ide, T., Fujino, T., Arai, S., Saku, K., Kakino, T., Tyynismaa, H., Yamasaki, T., Yamada, K., Kang, D., Suomalainen, A., Sunagawa, K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0119687
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the Short-Term Stability of Specimens for Clinical Laboratory Testing (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, K., Ichihara, K., Hashiguchi, T., Hidaka, Y., Kang, D., Maekawa, M., Matsumoto, H., Matsushita, K., Okubo, S., Tsuchiya, T., Furuta, K., Jslm.
  • 雑誌名: Biopreserv. Biobank 巻: 13 ページ: 135-143
  • DOI: 10.1089/bio.2014.0072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collaborative derivation of reference intervals for major clinical laboratory tests in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichihara, K., Yomamoto, Y., Hotta, T., Hosogaya, S., Miyachi, H., Itoh, Y., Ishibashi, M., Kang, D
  • 雑誌名: Ann Clin Biochem 巻: 13 ページ: 135-143
  • DOI: 10.1177/0004563215608875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitophagy is primarily due to alternative autophagy and requires the MAPK1 and MAPK14 signaling pathways (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirota, Y., Yamashita, S.-i., Kurihara, Y., Jin, X., Aihara, M., Saigusa, T., Kang, D., Kanki, T.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 11 ページ: 332-343
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1023047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the anion exchanger domain of human erythrocyte band 3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Arakawa, T., Kobayashi-Yurugi, T., Alguel, Y., Iwanari, H., Hatae, H., Iwata, M., Abe, Y., Hino, T., Ikeda-Suno, C., Kuma, H., Kang, D., Murata, T., Hamakubo, T., Cameron, A. D., Kobayashi, T., Hamasaki, N., Iwata, S.
  • 雑誌名: Science 巻: 350 ページ: 680-684
  • DOI: 10.1126/science.aaa4335
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ECHS1 mutations cause combined respiratory chain deficiency resulting in Leigh syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai C, Yamaguchi S, Sasaki M, Miyamoto Y, Matsushima Y, Goto Y.
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 36 ページ: 232-239
  • DOI: 10.1002/humu.22730
  • 査読あり
• [学会発表] 酸化ストレスの発生と制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 康 東天
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Mitochondrial p32 is essential for OXPHOS and TLR-mediated activation in dendritic cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 康 東天
  • 学会等名: The 12th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine
  • 発表場所: 中国、杭州
  • 年月日: 2015-11-14 – 2015-11-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TFAMとp32の機能から考えるミトコンドリアの維持と疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 康 東天
  • 学会等名: 第68回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2015-06-11 – 2015-06-12
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア異常と臨床検査 (2015)
  • 著者名/発表者名: 康 東天
  • 学会等名: 第29回日本医学会総会2015関西・分科会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-13 – 2015-04-13
  • 招待講演
• [備考] 九州大学大学院医学研究院 臨床検査医学
  • URL: http://www.cclm2.med.kyushu-u.ac.jp/