| 研究課題/領域番号 |
25253057
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
河野 修興 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 教授 (80215194)
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| 研究分担者 |
服部 登 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 准教授 (00283169)
横山 彰仁 高知大学, 教育研究部医療学系, 教授 (30191513)
粟井 和夫 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 教授 (30294573)
大下 慎一郎 広島大学, 病院, 講師 (50508132)
岩本 博志 広島大学, 病院, 講師 (60457398)
中島 拓 広島大学, 病院, 病院助教 (90643792)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 間質性肺炎 / バイオマーカー / SNP / 人種差 |
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| 研究実績の概要 |
(1)マイクロアレイ解析から新規血清バイオマーカー・創薬の候補分子のスクリーニング: マイクロアレイ解析により抽出したバイオマーカー候補分子の肺組織における発現を免疫染色法により確認している。間質性肺炎患者肺組織において健常肺におけるDSG3の組織免疫染色を行い，Morphometry解析による定量化を通じて間質性肺炎患者では肺胞上皮でのDSG3の発現が亢進していることを明らかにした。
(2)間質性肺炎の新規血清バイオマーカーの開発: 特発性肺線維症(IPF)患者と健常者における血中MMP-7、CCL18、KL-6、SP-D、SP-AをELISA法で測定し、IPFにおける診断能と予後予測能に関する有用性、併用の意義について明らかとした。新規バイオマーカー候補分子であるIL18BPについて血中濃度を測定し、健常者と比較してIPF患者では有意に上昇していることを確認した。他の有望なバイオマーカー候補分子についても血中濃度の測定を開始しており、更に診断能、疾患活動性、予後の判定に対する有用性について検討をおこなう予定である。
(3)間質性肺炎の病態ならびに人種的な相違解明: 間質性肺炎の重症度・急性増悪の頻度・胸部HRCT所見と人種差の関連について，日本人およびドイツ人の対象症例数をさらに増やして検討を行った．その結果，HRCT所見におけるスリガラス影の広さ（定量的スコアリング）が，急性増悪の発症予測因子となりうる可能性を見出した．また，日本人・ドイツ人IPF患者のゲノム解析では，MUC5B遺伝子のプロモーター領域に存在するSNP（rs35705950）について日本人IPF患者で健常者に比して有意に変異頻度が高いことを明らかにした。同SNPは多くの白人コホートにおいてIPFとの関連が報告されているが，今回のわれわれの検討で日本人での同SNPの変異頻度は白人よりも有意に低かった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肺組織での発現、血清バイオマーカー、人種間の差異についての検討は予定通り進行している。
動物モデルおよび細胞を用いた実験については予備実験にやや時間を要したが、研究計画はおおむね順調に進展していると考えている．
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| 今後の研究の推進方策 |
(1)マイクロアレイ解析から同定した新規血清バイオマーカー・創薬の候補分子のスクリーニング：マイクロアレイ解析により、間質性肺炎で高発現しているバイオマーカーの候補分子を抽出しており、組織免疫染色とmorphometryを用いた肺組織における発現情報の確認をおこない、さらに血中に移行する分子については血中濃度の測定をおこなっている．今後も候補分子の発現の確認をおこなう予定である．
(2)間質性肺炎の新規血清バイオマーカーの開発：日本人および欧州人による国際的な大規模コホートの検体を用いて、新規血清バイオマーカー候補分子が（1）間質性肺炎の診断、（2）急性増悪の予測、ならびに（3）予後の予測に有用か検討を行い、さらに人種間の差異の検討や既存の血清バイオマーカーとの比較をおこなう．
(3)動物モデルを用いた呼吸器疾患の新たな治療法の開発：間質性肺炎患者の肺組織において発現が亢進している候補分子がブレオマイシン肺線維症モデルで発現亢進していることを確認している。次に分子標的治療薬による肺線維症モデルのvivoでの治療効果の検証、線維芽細胞、肺癌細胞における発現阻害実験を予定している．バイオマーカー候補分子に対する特異的siRNAによる同様の実験もおこなう予定である．
(4)間質性肺炎の病態ならびに人種的な相違解明：昨年度から引き続き、日本および欧州の間質性肺炎患者コホートにおいて疾患感受性、急性増悪の頻度、予後と新規のバイオマーカー候補分子の血清マーカー値、ＣＴ画像所見、遺伝子多型を含めた臨床病理学的因子の検討をおこなっていく方針である．今後も国内外の研究者と共同して、間質性肺炎の症例の集積および症例の追跡を継続的におこなう計画である．
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