TDP43の自己調節機能に注目したALSの病態機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253065
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 西澤 正豊 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80198457)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167) ; 石原 智彦 新潟大学, 脳研究所, 助教 (70612232) ; 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012) ; 佐藤 俊哉 北里大学, 医学部, 教授 (90359703)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 神経病態

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるTDP-43の病態を，TDP-43 mRNAの自己調節機構の障害から解明することを目的とする．TDP-43はALSの病態の主体であるが，その機序の詳細は不明である．我々は， TDP-43の機能障害説にたち，その機能について解析を進め，ALSの脊髄運動神経細胞では，TDP-43の異常に伴い，核内小体が減少し，その機能障害によりU snRNAが減少することを明らかにした．しかし，これらの異常の根本にあるTDP-43が機能障害をきたす機序についてはいまだ解明できていない．本研究ではTDP-43 mRNAの制御機構に焦点をあてて，その障害機序を解明し，ALSに対して“TDP-43 mRNAの制御”という，全く新しい治療法を提案するものである．昨年度までは，TDP-43のpolyadenylation signalの制御機構について検討し，TDP-43が自身のpolyadenylation signalの一部を抑制し，その結果として，自己のスプライシングを誘導するという知見を得た．その制御機構には，複数のスプライシング多様体が関与しており，その各々について，詳細な検討を加えpolyadenylation signalとsplicingを活用した自己蛋白量制御機構を明らかとした．本年度は小核酸を用いて，このスプライシングをin vivoで阻害し，実際にTDP-43蛋白が増加することを明らかとした

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Globular Glial Mixed Four Repeat Tau and TDP-43 Proteinopathy with Motor Neuron Disease and Frontotemporal Dementia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Tanaka H, Shimizu H, Shiga A, Miura T, Aoki K, Aikawa A, Ishizawa S, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 26 ページ: 82-94
  • DOI: 10.1111/bpa.12262.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Esophageal Involvement in Multiple System Atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Nakayama H, Hori K, Nishizawa M, Inoue M, Shimohata T.
  • 雑誌名: Dysphagia 巻: 03 ページ: 669-673
  • DOI: 10.1007/s00455-015-9641-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apparent diffusion coefficients distinguish amyotrophic lateral sclerosis from cervical spondylotic myelopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koike Y, Kanazawa M, Terajima K, Watanabe K, Ohashi M, Endo N, Shimohata T, Nishizawa M.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg. 巻: 132 ページ: 33-6
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2015.02.009.
  • 査読あり
• [学会発表] Depletion of TDP-43 induces mitochondrial fragmentation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito G, Koyama A, Shiga A, Hirokawa S, Toyoshima Y, Kakita A, Nishizawa M, Onodera O.
  • 学会等名: 26th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Orland (USA)
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
  • 国際学会
• [学会発表] Depletion of TDP-43 induces mitochondrial fragmentation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gaku Ito, Akihide Koyama, Atsushi Shiga, Sachiko Hirokawa, Yasuko Toyoshima, Akiyoshi Kakita, Masatoyo Nihizawa, Osamu Onodera.
  • 学会等名: Neuroscience 2015
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] The SMN gene copy number states in Japanese ALS patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: T.Ishihara, S.Toyoda, A.Koyama, R.Nakamura, G. Tohnai, N.Atsuta, G.Sobue, M.Nishizawa, O. Onodera
  • 学会等名: 10th Brain Research Conference: RNA Metabolism in Neurological Disease
  • 発表場所: Chicag (USA)
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of intrinsic TDP-43 by disruption of the autoregulation in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugai, Taisuke Kato, Masatoyo Nishizawa, Osamu Onodera.
  • 学会等名: EMBO | EMBL Symposia Mechanisms of Neurodegeneration
  • 発表場所: Heidelberg (Germany)
  • 年月日: 2015-06-14 – 2015-06-17
  • 国際学会