バイオイメージングによる関節リウマチの病態解析とその新規評価法としての医療応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253070
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 優 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (10324758)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 細胞・組織 / シグナル伝達 / 医療・福祉 / トランスレーショナルリサーチ

研究概要

生物学的製剤の登場により関節リウマチの治療は変化したが、これらの生物学的製剤が生体内で実際にどのように分布し、そのような細胞と相互作用を行い薬効を発揮しているのか、その細胞・分子レベルでの詳細な検討については、不明な点が多い。本研究では本研究者がこれまで独自に開発・応用してきた生物の生きたままでのイメージング系を駆使して、（１）関節炎における炎症細胞動態を解析し、関節炎の発症・増悪の機序を解明するとともに、（２）関節炎治療において臨床応用されている生物製剤がどのような作動様式で薬効を示すのかについて、標識化製剤を用いてその生体内動態を解析することを目的とする。本計画研究の１年目である平成２５年度には、本研究者がもつマクロファージ・破骨細胞や各種炎症細胞が蛍光標識されたリポーターマウス（主にはB6背景）を、コラーゲン誘導関節炎に感受性が高く、炎症性骨破壊が顕著に観察できるDBA/1Jと交配し、関節炎症および骨破壊を観察するリポーター系の構築を行った。また、長期間に渡り関節炎症を可視化する実験系の技術開発も行った。また、抗マウスのサイトカイン中和抗体（企業より共同研究ベースで入手）を標識し、生体内での分布を予備的に解析した。さらには、本成果の将来的な臨床応用のために、大動物での関節炎症を可視化するシステムの開発にも取り組んだ。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床的な関節リウマチに比較的近いとされるコラーゲン誘導関節炎をリポーターマウスで発症させるためのツール作成や、関節炎の蛍光生体イメージング系の確立など、概ね当初計画の通り順調に経過している。また、生物製剤（中和抗体）を蛍光や放射性核種で標識して、それらの生体内局在を解析する予備的検討も十分に進められており、全体としては計画研究は順調に進行していると自己評価できる

今後の研究の推進方策

今後は平成２５年度に開発したツールやイメージング技術、製剤の体内分布などの基礎的知見を元に、関節炎の病態発症に伴う炎症細胞の動態・機能、抗体製剤との相互作用などについて、高い時空間分解能をもった情報を取得することで、病態形成と薬効発現機構の統合的理解を得ることを目指す。今後の問題点として懸念される点は、本成果の臨床的な意義づけであるが、平成26年度にはミニブタなどの大動物を用いて関節炎を発症させてイメージング解析することで、将来的なヒト応用に向けての基礎データを取得することを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Cell cycle-dependent Rho GTPase activity dynamically regulates cancer cell motility and invasion in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Matsumoto S, Kamioka Y, Mimori M, Naito Y, Ishii T, Okuzaki D, Nishida N, Maeda S, Naito A, Kikuta J, Nishikawa K, Nishimura J, Haraguchi N, Takemasa I, Mizushima T, Ikeda M, Yamamoto H, Sekimoto M, Ishii H, Doki Y, Matsuda M, Kikuchi A, Mori M, Ishii M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e83629
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic visualization of RANKL and Th17-mediated osteoclast function. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuta J, Wada Y, Kowada T, Wang Z, Sun-Wada G-H, Nishiyama I, Mizukami S, Maiya N, Yasuda H, Kumanogoh A, Kikuchi K, Germain RN, Ishii M.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 123 ページ: 866-873
  • DOI: 10.1172/JCI65054
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P-mediated osteoclast precursor monocyte migration is a critical point of control in antibone-resorptive action of active vitamin D. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuta J, Kawamura S, Okiji F, Shirazaki M, Sakai S, Saito H, Ishii M
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 110 ページ: 7009-7013
  • DOI: 10.1073/pnas.121879911
  • 査読あり
• [学会発表] S1P-mediated control of bone cell dynamics visualized by intra-vital microscopy (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Ventura, CA (USA)
  • 年月日: 20140112-20140117
  • 招待講演
• [学会発表] Intravital multiphoton imaging dissecting cellular dynamics in live animals. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • 発表場所: Suzhou (China)
  • 年月日: 20130820-20130823
  • 招待講演