多層的オミックス解析を用いた機能性精神疾患のバイオマーカー開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253075
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 功刀 浩 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第三部, 部長 (40234471)
• 研究分担者: 服部 功太郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第三部, 室長 (50415569)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2016-03-31
• キーワード: プロテオミクス / ゲノム / マイクロRNA / バイオマーカー / うつ病 / 統合失調症 / 双極性障害 / 脳脊髄液

研究実績の概要

本研究は、精神疾患患者や健常者を対象として脳脊髄液など生体試料を収集し、プロテオミクスやゲノミクス等のオミックス技術を用いて脳脊髄液を中心とした試料の分子動態を網羅的に明らかにするとともに、統合失調症と気分障害の診断や経過判定の指標となるバイオマーカーを見出すことを目的とする。これまでに、アプタマー技術を用いたプロテオミクス解析によって、たんぱく質の網羅的解析を行っている（1129分子）。既に統合失調症や気分障害の診断マーカー、症状判定指標となる候補分子については26年度中に特許出願したが(特願2014-102090)、その中でトップヒットであった分子としてフィブリノーゲンがあり、脳脊髄液中の上昇と脳MRIでの軸索障害を示す群は、「中枢フィブリノーゲン亢進型うつ病」というサブタイプとして切り分けられる可能性を見出し論文報告した(Sci Rep, 2015)。その後、症例数を増やしてエビデンスの構築を行った。また、中枢神経系に豊富に発現している細胞接着因子の１つneural cell adhesion molecule (NCAM)について検討し、双極性障害患者の脳脊髄液中で低下していることを明らかにした（論文準備中）。さらに、今年度は血液のトランスクリプト―ム解析を終了し、うつ病患者の白血球では、VAMP2, FKBP4, CRHR2などの分子の発現が変化しており、バイオマーカーとなる可能性について報告した(Sci Rep, 2016)。遺伝子多型に関するゲノムワイド解析データと脳脊髄液中のプロテオミクスデータとの関連を検討し(pQTL解析)、多重比較を考慮しても446ペアの一塩基多型(SNP)と脳脊髄液中タンパク濃度との有意な相関を見出した（論文準備中）。これは、脳内でのタンパク発現がどのような遺伝子多型によって規定されているかを明らかにする上で貴重なデータベースとなる。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] マックスプランク精神医学研究所(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: マックスプランク精神医学研究所
• [雑誌論文] Blood-based gene expression signatures of medication-free outpatients with major depressive disorder: integrative genome-wide and candidate gene analyses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hori H, Sasayama D, Teraishi T, Yamamoto N, Nakamura S, Ota M, Hattori K, Kim Y, Higuchi T, Kunugi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: ６ ページ: 18776
  • DOI: 10.1038/srep18776.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitors of Fatty Acid Amide Hydrolase and Monoacylglycerol Lipase: New Targets for Future Antidepressants. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, Kunugi H
  • 雑誌名: Curr Neuropharmacol 巻: 13 ページ: 760-775
  • DOI: 10.2174/1570159X13666150612225212
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased cerebrospinal fluid fibrinogen in major depressive disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Ota M, Sasayama D, Yoshida S, Matsumura R, Miyakawa T, Yokota Y, Yamaguchi S, Noda T, Teraishi T, Hori H, Higuchi T, Kohsaka S, Goto Y, Kunugi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 11412
  • DOI: 10.1038/srep11412.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biochemical markers subtyping major depressive disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kunugi H, Hori H, Ogawa S.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 69 ページ: 597-608
  • DOI: 10.1111/pcn.12299.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced cerebrospinal fluid ethanolamine concentration in major depressive disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, Hattori K, Sasayama D, Yokota Y, Matsumura R, Matsuo J, Ota M, Hori H, Teraishi T, Yoshida S, Noda T, Ohashi Y, Sato H, Higuchi T, Motohashi N, Kunugi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 7796
  • DOI: 10.1038/srep07796.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] うつ病の病態仮説と分子マーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: 功刀 浩
  • 雑誌名: 精神科診断学 巻: 8 ページ: 16-20
• [雑誌論文] うつ病を生物学的に理解する． (2015)
  • 著者名/発表者名: 功刀 浩
  • 雑誌名: 医学と薬学 巻: 72 ページ: 1841-1849
• [学会発表] うつ病を類型化する生化学的マーカー（教育講演） (2015)
  • 著者名/発表者名: 功刀 浩
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: 東京 （タワーホール舟堀）
  • 年月日: 2015-09-26 – 2015-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 服薬していない外来うつ病患者における末梢血遺伝子発現プロファイル：網羅的遺伝子発現と候補遺伝子発現の統合的解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀 弘明, 篠山大明, 寺石俊也, 山本宜子, 中村誠二, 太田深秀, 服部功太郎, 金 吉晴, 樋口輝彦, 功刀 浩
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: 東京（タワーホール舟堀）
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-25
• [学会発表] Collection of cerebrospinal fluid bioresource and multiple omics approaches to psychiatric disorders. Symposium "Progress in cerebral fluid markers in neuropsychiatric diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Yoshida S, Goto Y, Kunugi H
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-07-30 – 2015-07-30
  • 国際学会
• [学会発表] Increased cerebrospinal fluid fibrinogen delineates a subgroup of major depressive disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Ota M, Sasayama D, Yoshida S, Noda T, Teraishi T, Hori H, Kunugi H
  • 学会等名: World Psychiatric Association Regional Congress, Osaka, Japan
  • 発表場所: Osaka 大阪国際会議場
  • 年月日: 2015-06-04 – 2015-06-04
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced cerebrospinal fluid ethanolamine concentration in major depressive disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, Hattori K, Sasayama D, Yuki Yokota, Matsumura R, Matsuo J, Ota M, Hori H, Teraishi T, Yoshida S, Noda T, Ohashi Y, Sato H, Higuchi T, Motohashi N, Kunugi H
  • 学会等名: Asian Congress of Nutrition
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-16
  • 国際学会
• [備考] 疾病研究第三部
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r3/index.html