幹細胞可視化システムに基づいた難治性消化器癌の先端的治療開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253081
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
• 研究分担者: 藍原 有弘 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (90451939) ; 森 正樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70190999)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 癌 / 外科 / トランスレーショナルリサーチ / 再生医学 / シグナル伝達 / 幹細胞 / 転移 / 炎症

研究実績の概要

本研究では難治性癌の分子生物学的解析に基づき、幹細胞性、腫瘍形成能、転移能などのメカニズムを解明し、新規バイオマーカー、治療標的を同定することを目的としている。
平成26年度研究実績として、ヒト膵癌細胞に内在する可視化癌幹細胞が高い浸潤能、肝転移能を示すことを確認し、転移巣における可視化癌幹細胞の特異的局在性を見出した。さらに平成25年度研究実績により同定した膵癌幹細胞の高発現遺伝子X1の導入によって、膵癌細胞の運動能が上昇することを見出した。shRNAを用いた恒常的X1ノックダウンによって、膵癌幹細胞の浸潤能、肝転移能が顕著に抑制された。さらに膵癌臨床例の解析でも、全例において転移巣でのX1高発現を認めた。癌浸潤および転移は、膵癌患者の予後を決定する因子であり、X1が重要な治療標的となることが示唆された。X1は、。現在、X1高発現のエピゲノム解析を進めている。
さらにヒト膵神経内分泌腫瘍(PNET)から癌幹細胞分画を抽出し、スフェア形成能や造腫瘍性が高いことを証明した。PNET癌幹細胞の高発現分子としてX2を同定し、X2阻害剤によってスフェア形成能、造腫瘍性が抑制されることを証明した。臨床検体の解析でもPNETにおけるX2高発現を確認し、周囲組織への浸潤と有意な相関を認めており、治療標的としての意義が示唆された。
またPNETのエピゲノム解析による特異的バイオマーカーの同定、定量的新生血管評価モデル開発による治療抵抗性メカニズムの解析を開始した。我々が作成したプロテアソーム活性可視化トランスジェニックマウスから膵オルガノイドの作成を始めており、膵発癌における幹細胞性変化について解析を進めている。このように多様な視点から難治性消化器癌の克服を目指して、臨床開発に直結する研究実績を蓄積している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

ヒト膵癌、PNETの癌幹細胞分画の抽出によって、新たな分子標的を同定できた。膵癌では癌転移を抑制することが証明され、治療応用への発展が期待できる画期的な研究成果である。その他、PNETのエピゲノム解析、抗血管新生治療に対する抵抗メカニズム解析、新規トランスジェニックマウスにおける膵発癌解析など多様な研究が進行している。

今後の研究の推進方策

本研究課題によってヒト膵癌幹細胞から同定されたX1は転移促進因子であることが証明されており、そのエピゲノム解析による発現機序解明を進めている。さらにエピゲノム変化による癌幹細胞性維持メカニズムについて解析する方針である。

またPNETのエピゲノム解析を進めて特異的バイオマーカーの同定し、その分子メカニズムを解明する。定量的新生血管評価モデルに基づいて治療抵抗性株を作成し、その分子メカニズムの解明する。プロテアソーム活性可視化トランスジェニックマウスによる膵オルガノイドの作成を進め、膵発癌における幹細胞性変化を解析する方針である。既に京都大学iPS研究所・川口義弥教授との連携研究を開始しており、新規癌治療および再生医療への応用展開を推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer stem cells as therapeutic targets of hepato-biliary-pancreatic cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 22 ページ: 531-537
  • DOI: 10.1002/jhbp.248.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA methylation at hepatitis B viral integrants is associated with methylation at flanking human genomic sequences. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Yamamoto H, Oikawa R, Toyota M, Yamamoto M, Kokudo N, Tanaka S, Arii S, Yotsuyanagi H, Koike K, Itoh F.
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 25 ページ: 328-337
  • DOI: 10.1101/gr.175240.114.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel therapeutic combination targeting sequentially Aurora B and Bcl-xL in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga H, Tanaka S, Aihara A, Ogawa K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 22 ページ: 3079-3086.
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4292-3.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct clinicopathological phenotype of hepatocellular carcinoma with EOB-MRI hyperintensity: association with gene expression signature. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Ban D, Tanaka S, Mogushi K, Kudo A, Matsumura S, Mitsunori Y, Ochiai T, Tanaka H, Tanabe M.
  • 雑誌名: American Journal of Surgery 巻: 210 ページ: 561-569.
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2015.03.027.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic role of Child-Pugh score 5 and 6 in hepatocellular carcinoma patients who underwent curative hepatic resection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okajima C, Arii S, Tanaka S, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanabe M.
  • 雑誌名: American Journal of Surgery 巻: 209 ページ: 199-205.
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2014.03.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] EVI1, a target gene for amplification at 3q26, antagonizes TGF-β-mediated growth inhibition in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Konishi C, Gen Y, Endo M, Dohi O, Tomie A, Kitaichi T, Yamada N, Iwai N, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 ページ: 929-937.
  • DOI: 10.1111/cas.12694.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advances in reduced port laparoscopic liver resection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ban D, Kudo A, Irie T, Ochiai T, Aihara A, Matusmura S, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Asian Journal of Endoscopic Surgery 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis and targeted therapy of pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Tanaka S, Matsumura S, Murakata A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanabe M, Arii S.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 21(4) ページ: 1314-1322.
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3430-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced organic anion transporter expression is a risk factor for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui Y, Kudo A, Kurosaki M, Matsuda S, Muraoka M, Tamaki N, Suzuki S, Hosokawa T, Ueda K, Matsunaga K, Nakanishi H, Tsuchiya K, Itakura J, Takahashi Y, Tanaka S, Asahina Y, Enomoto N, Arii S, Izumi N.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 86(1) ページ: 53-62
  • DOI: 10.1159/000356643.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anatomic resection reduces the recurrence of solitary hepatocellular carcinoma ≤5 cm without macro-vascular invasion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Tanaka S, Matsumura S, Ban D, Irie T, Ochiai T, Nakamura N, Arii S.
  • 雑誌名: American Journal of Surgery, 巻: 207(6) ページ: 863-869
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2013.06.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related clinicopathological and molecular features of patients received curative hepatectomy for hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanaka H, Tanabe M, Arii S.
  • 雑誌名: American Journal of Surgery 巻: 208(3) ページ: 450-456.
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2014.01.015.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel drug discovery system for cancer stem cells in human squamous cell carcinoma of the esophagus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Konno M, Kawamoto K, Tamari K, Hayashi K, Fukusumi T, Satoh T, Tanaka S, Ogawa K, Mori M, Doki Y, Ishii H.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 31(3) ページ: 1133-1138.
  • DOI: 10.3892/or.2013.2952.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial metabolism in the noncancerous liver determine the occurrence of hepatocellular carcinoma: a prospective study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Mogushi K, Takayama T, Matsumura S, Ban D, Irie T, Ochiai T, Nakamura N, Tanaka H, Anzai N, Sakamoto M, Tanaka S, Arii S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 49(3) ページ: 502-510.
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0791-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alcohol consumption and recurrence of non-B or non-C hepatocellular carcinoma after hepatectomy: a propensity score analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Tanaka S, Ban D, Matsumura S, Irie T, Ochiai T, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 49(9) ページ: 1352-1361.
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0899-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe postoperative hemorrhage caused by antibody-mediated coagulation factor deficiencies: report of two cases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Ban D, Koyama T, Kudo A, Ochiai T, Irie T, Nakamura N, Tanaka S, Arii S.
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 44(5) ページ: 976-981.
  • DOI: 10.1007/s00595-013-0584-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple index to predict liver functional reserve after hepatectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Igari T, Kumagai J, Tanaka S, Ban D, Noguchi N, Irie T, Nakamura N, Arii S.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 61 ページ: 712-716.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does the Preoperative alpha-fetoprotein predict the recurrence and mortality after hepatectomy for hepatocellular carcinoma without macrovascular invasion in patients with normal liver function? (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Matusmura S, Ban D, Irie T, Ochiai T, Tanaka S, Arii S, Tanabe M. .
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 44(14) ページ: E437-446.
  • DOI: 10.1111/hepr.12335
  • 査読あり
• [学会発表] A preclinical study of EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma with stem cell features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ogawa K, Matsumura S, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Arii S, Tanabe M.
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-10
• [学会発表] ワークショップ「消化器における神経内分泌腫瘍」 膵神経内分泌腫瘍の癌幹細胞解析に基づいた新規分子標的治療の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、勝田絵里子、田邉稔
  • 学会等名: 第56回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-24
• [学会発表] ワークショップ「高齢者肝疾患の最適医療：個別化医療の工夫」 高齢者肝癌切除症例の臨床病理と遺伝子発現パターン解析に基づいた応用展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、勝田絵里子、田邉稔
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-23
• [学会発表] シンポジウム「明日の肝癌診療のためのバイオマーカーの探索」 難治性肝癌を予測するバイオマーカーの探索と治療応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、中尾圭介、田邉稔
  • 学会等名: 第12回日本消化器外科学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-22
• [学会発表] Symposia "Visualized cancer stem cells for analysis of heterogenic expansion and microenvironments with tumor-host interaction" (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Adikrisna R, Mogushi K, Matsunaga H, Matsumura S, Aihara A, Ochiai T, Tanaka H, Yamaoka S, Arii S.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-25
• [学会発表] ワークショップ「ベンチからベッドへ 消化器癌の基礎研究成果」 肝癌臨床および代謝解析に基づく難治性機序解明と癌幹細胞性を標的とする前臨床試験 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、藍原有弘、松村聡、伴大輔、入江工、落合高徳、工藤篤、中村典明、有井滋樹、田邉稔
  • 学会等名: 第69回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-17
• [学会発表] Symposium “Molecular targeted therapy for major vascular invasiveness of hepatocellular carcinoma” (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Aihara A, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
  • 学会等名: 第26回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-12
• [学会発表] Novel molecular targets and therapeutic combinations in hepatocellular carcinoma; rationale and significance (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S
  • 学会等名: 4th International Kyoto Liver Cancer Symposium
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-06-08 – 2014-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] パネルディスカッション「ゲノム・エピゲノム解析に基づく肝癌診療の将来展望」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第50回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-05
  • 招待講演
• [学会発表] パネルディスカッション「DMとNAFLD・NASHの病態を考える：診断と治療の新たな展開」 肝切除症例における非ウイルス性DM関連肝癌の分子特異性の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、松村聡、田邉稔
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-29
• [学会発表] パネルディスカッション「進行肝細胞癌の治療選択」 高度進行肝細胞癌に対するconversion治療の解析と術後高度進行再発に対する治療開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、藍原有弘、田邉稔
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-25
• [学会発表] Preclinical studies of EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma with specific inhibition of stem cell features (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ogawa K, Murakata A, Mogushi K, Matsumura S, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanaka H, Arii S, Tanabe M.
  • 学会等名: 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-04-06 – 2014-04-06
• [学会発表] 肝細胞癌の腫瘍形態に基づく新たな治療アルゴリズムの提唱と遺伝子発現パターンの応用（プレナリーセッション） (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、松永浩子、小川康介、村形綾乃、茂櫛薫、松村聡、伴大輔、落合高徳、入江工、工藤篤、中村典明、田中博、有井滋樹、田邉稔
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-03
• [産業財産権] Compositions and methods for detection and treatment of hepatocellular carcinoma (2014)
  • 発明者名: Tanaka S, MacDonald G
  • 権利者名: Tanaka S, MacDonald G
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/CA2014/050373
  • 出願年月日: 2014-04-14
  • 外国